五氟硫基(SF5)因具有强吸电子性、高亲脂性[1,2]、出色的水解稳定性[3]及良好的环境可降解性[4]等理化特性,成为有望替代三氟甲基等传统含氟基团的优质结构单元,在药物化学、农药化学及功能材料等研究领域展现出广阔的应用前景[5-8]。因此,发展在有机分子中高效引入五氟硫基官能团的方法具有重要的研究意义。
不饱和烃的五氟硫基化氢化反应,是构筑含五氟硫基结构的烷烃或烯烃衍生物的一种高效合成方法。在前人工作中,Paquin等[9]开发了一类含磺酰氯的五氟硫基化试剂,该试剂可应用于烯/炔烃的五氟硫基化氢化反应,虽然产率偏低,但该研究成果仍为后续五氟硫基试剂的设计与开发提供了新思路。Tlili等[10]开发了一种对空气和水均具有稳定性的亚胺-五氟硫基化试剂,实现了芳基烯烃的五氟硫基化氢化转化。
炔烃双官能团化反应,可快速构筑结构复杂、具备潜在应用价值的烯烃衍生物[11]。将SF5基团选择性引入有机分子骨架,尤其依托炔烃双官能团化反应实现修饰转化,是制备含SF5功能化合物的高效途径[12,13]。Paquin等[14]采用光引发和分批加入SF5Cl的策略,实现了炔烃的五氟硫基化氢化反应,有效抑制了氯代副产物;Wagenknecht等[15]也报道了炔烃的五氟硫基化氢化反应,该反应则是通过活化六氟化硫(SF6)实现。然而,炔烃的五氟硫基化氢化反应仍存在诸多局限性,例如,底物普适性有限、实验操作流程繁琐等问题。本课题组前期提出“自由基调节剂”策略,成功应用于光介导烯烃的高效五氟硫基化氢化反应,通过调控自由基链式反应历程,显著抑制了氯代副产物的产生[16]。该策略为解决炔烃的五氟硫基化氢化反应中的共性难题提供了可借鉴方法。
因此,本研究以芳基炔烃与脂肪族炔烃为反应底物,以五氟硫氯(2)为五氟硫基化试剂,2,3,4,5,6-五氟苯硫酚(PFBT,3a)作为氢源,1,4-环己二烯(4a)作为自由基调节剂,在甲苯溶剂、室温环境及365 nm LEDs光照条件下构建光催化反应体系,成功制备得到系列五氟硫基氢化产物。
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
Agilent 8860/5977B型气相质谱联用仪(美国安捷伦公司);Bruker AVANCE NEO(600 MHz)型核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司);JEOL JNM-ECZL400S(400 MHz)型核磁共振波谱仪(日本电子株式会社);DGU-20A型液相色谱分析仪(日本岛津公司)。
苯甲酰氯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯、4-氰基苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-甲苯甲酰氯、4-叔丁基苯甲酰氯、2-萘甲酰氯、(S)-(+)-布洛芬、1,4-环己二烯、3-甲基-1-环己烯、1,5-环辛二烯(≥97%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);环丙贝特、4-戊炔-1-醇、三乙胺(≥97%,上海麦克林生化科技股份有限公司);洛索洛芬、4-乙炔基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、双环己基碳酰亚胺、4-乙炔基苯甲酸甲酯、4-乙炔基苯腈、1-乙炔-4-(甲基磺酰基)-苯、4-三氟甲氧基苯乙炔、芝麻酚、剑麻皂苷元、五氟硫酚、对氟苯硫酚、α-松油烯(≥95%,上海毕得医药科技股份有限公司);1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯、4-乙炔联苯、4-叔丁基苯硫酚、1-甲基-1-环己烯(≥97%,上海皓鸿生物医药科技有限公司);柱层析硅胶(试剂级,200～300目,青岛海洋化工有限公司)。二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃与正己烷是经由溶剂纯化系统处理后直接使用,剩余的所有溶剂均经由《溶剂处理手册》上的处理方法进行纯化后使用。
1.2 实验方法
1.2.1 底物的合成
如图1所示,向干燥的双颈圆底烧瓶中加入磁子,在氮气保护下,将5.0 mmol 4-戊炔-1-醇溶于20 mL无水二氯甲烷中,冷却至0 ℃。向反应液中加入10 mmol三乙胺,并缓慢滴加6.0 mmol芳基甲酰氯(S1)。滴加完毕后,反应体系于0 ℃下搅拌30 min,随后升温至室温继续反应12 h。全程采用薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应结束后,加入25 mL水对体系进行淬灭,混合物用二氯甲烷进行萃取(30 mL×3)。合并有机相,经无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析进行分离纯化,以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂,最终得到目标产物1a～1k。
图1 炔烃底物合成方法一
Fig．1 Synthesis of alkyne substrates (method 1)
如图2所示,向干燥的双颈圆底烧瓶中加入磁子,依次加入5.0 mmol芳基酚(S2)、7.5 mmol 4-乙炔基苯甲酸、5.0 mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)以及7.5 mmol N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。采用Schlenk技术对反应体系进行3次真空-氮气置换,以排除空气和水分。氮气保护下,用注射器加入50 mL无水二氯甲烷,室温下搅拌12 h,全程采用薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应结束后,加入25 mL水对体系进行淬灭,混合物用二氯甲烷进行萃取(30 mL×3)。合并有机相,经无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析进行分离纯化,以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂,最终得到目标产物1s～1t。
图2 炔烃底物合成方法二
Fig．2 Synthesis of alkyne substrates (method 2)
1.2.2 产物的合成
如图3所示,在氮气手套箱中,向20 mL反应瓶中依次加入0.3 mmol炔烃(1)、3 mL甲苯、1.2 mmol 2,3,4,5,6-五氟苯硫酚(3a)和1.2 mmol 1,4-环己二烯(4a)。密封反应瓶后移出手套箱,用注射器加入0.6 mmol五氟硫氯的正己烷溶液,随后将反应瓶置于365 nm LEDs光源下进行光照反应。光照40 min后,反应液用乙酸乙酯稀释,减压浓缩,粗产物以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂经快速柱层析分离纯化,最终得到目标产物5a～5t。产物通过核磁共振氢谱、碳谱以及氟谱等进行了相关表征。
图3 炔烃的五氟硫基化氢化反应通用合成方法
Fig．3 General procedure for the hydropentafluorosulfanylation of alkynes
M1:HRMS(ESI),[C14H13F5SNa]+,实测值(计算值),m/z：331.0550(331.0548)[M+Na]+
M2:HRMS(ESI),[C26H21F5SK]+,实测值(计算值),m/z：499.0916(499.0925)[M+K]+
图4 自由基捕获实验
Fig．4 Radical trapping experiment
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl benzoate(5a):黄色油状液体,产率88%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.04～8.02(m,2H);7.57(m,1H);7.45(m,2H);6.39～6.32(m,1H);5.95～5.91(m,1H);4.36(t,2H,J=6.4 Hz);2.62～2.60(m,2H);1.98～1.91(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.6,140.1～139.7(m),135.9～135.7(m),133.2,130.2,129.7,128.6,63.9,27.9,25.7。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.87～83.28(m,1F);65.18(dd,4F,J=149.5,8.5 Hz)。HRMS(ESI),[C12H13F5O2SH]+,实测值(计算值),m/z：317.0629(317.0632)[M+H]+。
(Z)-methyl(5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl) terephthalate(5b):无色油状液体,产率82%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.09(d,4H,J=2.9 Hz);6.39～6.32(m,1H);5.95～5.89(m,1H);4.37(t,2H,J=6.4 Hz);3.94(s,3H);2.62～2.59(m,2H);1.97～1.93(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.4,165.8,140.5～139.8(m),135.8～135.6(m),134.2,134.0,129.7,129.6,64.4,52.6,27.8,25.6。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.83～83.24(m,1F);65.16(dd,4F,J=149.5,8.5 Hz)。HRMS(ESI),[C14H15F5O4Sa]+,实测值(计算值),m/z：397.0503(397.0506)[M+Na]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 4-cyanobenzoate(5c):黄色固体,产率67%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.12(d,2H,J=8.7 Hz);7.75(d,2H,J=8.7 Hz);6.42～6.30(m,1H);5.96～5.85(m,1H);4.38(t,2H,J=6.4 Hz);2.64～2.57(m,2H);1.99～1.92(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：165.0,140.2～139.7(m),135.5～135.3(m),134.0,132.4,130.2,118.1,116.7,64.7,27.7,25.5。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.74～83.16(m,1F);65.13(dd,4F,J=149.4,7.4 Hz)。HRMS(ESI),[C13H12F5NO2S]+,实测值(计算值),m/z：342.0582(342.0583)[M+H]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 4-fluorobenzoate(5d):无色油状液体,产率89%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.04(m,2H);7.14～7.09(m,2H);6.41～6.29(m,1H);5.92～5.87(m,1H);4.34(t,2H,J=6.4 Hz);2.64～2.57(m,2H);1.97～1.90(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166(d,J=254.5 Hz),165.7,140.2～139.7(m),135.9～135.7(m),132.2(d,J=9.4 Hz),126.4(d,J=3.4 Hz),115.7(d,J=22.1 Hz),64.1,27.9,25.7。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.84～83.25(m,1F);64.96(d,4F,J=8.4 Hz);-105.41～-105.49(m,1F)。HRMS(ESI),[C12H12F6O2Sa]+,实测值(计算值),m/z：357.0354(357.0357)[M+Na]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 4-chlorobenzoate(5e):无色油状液体,产率63%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.96(d,2H,J=8.5 Hz);7.42(d,2H,J=8.5 Hz);6.41～6.29(m,1H);5.96～5.86(m,1H);4.35(t,2H,J=6.4 Hz);2.63～2.56(m,2H);1.97～1.90(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：165.7,140.2～139.8(m),139.7,135.8～135.6(m),131.1,128.9,128.7,64.2,27.8,25.6。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.84～83.25(m,1F);65.17(dd,4F,J=149.5,8.6 Hz)。HRMS(ESI),[C12H12ClF5O2Sa]+,实测值(计算值),m/z：373.0059(373.0062)[M+Na]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 4-methylbenzoate(5f):浅黄色油状液体,产率78%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.92(d,2H,J=8.5 Hz);7.24(m,2H);6.41～6.28(m,1H);5.97～5.87(m,1H);4.34(t,2H,J=6.5 Hz);2.64～2.57(m,2H);2.41(s,3H);1.96～1.89(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.7,143.9,140.7～139.7(m),135.9～135.8(m),129.7,129.3,127.5,63.7,27.9,25.7,21.8。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.85～83.26(m,1F);65.17(d,4F,J=149.6 Hz)。HRMS(ESI),[C13H15F5O2S]+,实测值(计算值),m/z：331.0786(331.0790)[M+H]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 4-(tert-butyl)benzoate(5g):无色油状液体,产率75%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.96(d,2H,J=8.7 Hz);7.46(d,2H,J=8.7 Hz);6.41～6.29(m,1H);5.98～5.87(m,1H);4.34(t,2H,J=6.3 Hz);2.64～2.58(m,2H);1.96～1.89(m,2H);1.34(s,9H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.7,156.9,139.9～139.7(m),135.9～135.8(m),129.6,127.4,125.5,63.7,35.2,31.3,28.0,25.7。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：85.13～83.54(m,1F);65.44(d,4F,J=149.5 Hz)。HRMS(ESI),[C16H21F5O2S]+,实测值(计算值),m/z：373.1255(373.1258)[M+H]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 2-naphthoate(5h):浅黄色油状液体,产率89%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.61(d,1H,J=1.7 Hz);8.07～8.04(m,1H);7.96(d,1H,J=8.1 Hz);7.89(d,2H,J=8.9 Hz);7.61～7.55(m,2H);6.41～6.34(m,1H);5.98～5.93(m,1H);4.42(t,2H,J=6.4 Hz);2.69～2.63(m,2H);2.03～1.96(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.8,140.1～139.7(m),136.0～135.8(m),135.7,132.6,131.2,129.5,128.5,128.4,127.9,127.5,126.9,125.3,64.1,28.0,25.7。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.85～83.26(m,1F);65.17(d,4F,J=149.6 Hz)。HRMS(ESI),[C16H15F5O2S]+,实测值(计算值),m/z：367.0786(367.0787)[M+H]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl(S)-2-(4-isobutylphenyl)propanoate(5i):无色油状液体,产率42%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.19(d,2H,J=8.1 Hz);7.09(d,2H,J=8.1 Hz);6.31～6.19(m,1H);5.79～5.70(m,1H);4.14～4.03(m,2H);3.69(q,1H,J=7.2 Hz);2.44(d,2H,J=7.2 Hz);2.41～2.35(m,2H);1.87～1.81(m,1H);1.76～1.69(m,2H);1.49(d,3H,J=7.2 Hz);0.90(s,3H);0.88(s,3H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：174.8,140.8,139.8～139.5(m),137.8,135.9～135.7(m),129.5,127.3,63.7,45.3,45.2,30.3,27.6,25.5,22.5,18.4。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.91～83.31(m,1F);65.14(dd,4F,J=149.6,8.5 Hz)。HRMS(ESI),[C18H25F5O2Sa]+,实测值(计算值),m/z：423.1388(423.1387)[M+Na]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 2-(4-(2,2-dichlorocyclopropyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(5j):无色油状液体,产率79%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.11(d,2H,J=8.3 Hz);6.79(d,2H,J=8.8 Hz);6.34～6.22(m,1H);5.81～5.71(m,1H);4.17(t,2H,J=6.3 Hz);2.84～2.82(m,1H);2.40～2.33(m,2H);1.96～1.91(m,1H);1.78(d,1H,J=8.3 Hz);1.75～1.70(m,2H);1.61(s,6H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：174.3,155.1,140.0～139.6(m),135.7～135.5(m),129.8,128.3,118.4,79.2,64.5,61.0,34.9,27.6,25.9,25.6,25.5,25.4。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.91～83.31(m,1F);65.17(dd,4F,J=149.6,8.5 Hz)。HRMS(ESI),[C18H21Cl2F5O3S]+,实测值(计算值),m/z：483.0581(483.0579)[M+H]+。
(Z)-5-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)pent-4-en-1-yl 2-(4-((2-oxocyclopentyl)methyl)phenyl)propanoate(5k):无色油状液体,产率76%。1HMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.19(d,2H,J=8.2 Hz);7.10(d,2H,J=7.9 Hz);6.30～6.18(m,1H);5.81～5.70(m,1H);4.12～4.02(m,2H);3.67(m,1H);3.13～3.08(m,1H);2.51～2.45(m,1H);2.38～2.28(m,4H);2.15～2.03(m,2H);1.98～1.90(m,1H);1.77～1.65(m,3H);1.57～1.53(m,1H);1.46(d,3H,J=7.2 Hz)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：220.2,174.5,139.8～139.4(m),139.0,138.3,135.9～135.7(m),129.2,127.5,63.6,51.0,45.2,38.2,35.2,29.3,27.5,25.4,20.5,18.3。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.09～82.50(m,1F);64.25(d,4F,J=149.6 Hz)。HRMS(ESI),[C20H25F5O3Sa]+,实测值(计算值),m/z：463.1337(463.1338)[M+Na]+。
Methyl(Z)-4-(2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)vinyl) benzoate(5l):白色固体,产率78%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.04(d,2H,J=8.5 Hz);7.38(d,2H,J=8.2 Hz);6.96～6.92(m,1H);6.63～6.51(m,1H);3.92(s,3H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：166.6,140.7～134.0(m),138.2,133.1～132.8(m),130.4,129.6,128.1～128.0(m),52.4。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：83.14～81.53(m,1F);67.35(dd,4F,J=151.3,8.7 Hz)。HRMS(ESI),[C10H9F5O2SH]+,实测值(计算值),m/z：289.0316(289.0318)[M+H]+。
(Z)-4-(2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)vinyl) benzonitrile(5m):白色固体,产率59%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.67(d,2H,J=8.3 Hz);7.41(d,2H,J=8.2 Hz);6.96～6.90(m,1H);6.67～6.56(m,1H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：141.5～140.7(m),138.3,132.1,128.8～128.7(m),118.4,112.6。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：83.46～81.85(m,1F);68.13(dd,4F,J=150.8,7.6 Hz)。HRMS(ESI),[C9H6F5NSH]+,实测值(计算值),m/z：256.0214(256.0214)[M+H]+。
(Z)-pentafluoro(4-(trifluoromethyl)styryl)-λ6-sulfane(5n):无色油状液体,产率85%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.64(d,2H,J=8.2 Hz);7.43(d,2H,J=8.2 Hz);6.93～6.92(m,1H);6.65～6.54(m,1H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：141.0～140.4(m),137.3,132.6,132.5(p,J=5.8 Hz),130.9(q,J=32.9 Hz),128.4(p,J=2.2 Hz),125.3(q,J=3.8 Hz)。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：82.93～81.32(m,1F);67.33(dd,4F,J=151.2,8.8 Hz);-62.78(s,3F)。HRMS(ESI),[C9H6F8SNa]+,实测值(计算值),m/z：320.9955(320.9948)[M+Na]+。
(Z)-pentafluoro(4-(methylsulfonyl)styryl)-λ6-sulfane(5o):白色固体,产率76%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.94(d,2H,J=8.1 Hz);7.48(d,2H,J=7.8 Hz);6.97(d,1H,J=8.5 Hz);6.69～6.57(m,1H);3.07(s,3H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：141.5～140.9(m),140.6,139.4,132.0(p,J=5.8 Hz),128.9～128.8(m),127.4,44.5。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：83.40～81.79(m,1F);68.06(d,4F,J=151.3 Hz)。HRMS(ESI),[C9H9F5O2S2H]+,实测值(计算值),m/z：309.0037(309.0036)[M+H]+。
(Z)-pentafluoro(4-(trifluoromethoxy)styryl)-λ6-sulfane(5p):无色油状液体,产率64%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.38(d,2H,J=8.7 Hz);7.23(d,2H,J=8.0 Hz);6.89～6.83(m,1H);6.59～6.47(m,1H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：140.0～139.6(m),132.5(p,J=5.8 Hz),132.4,131.9,130.0～129.9(m),120.7,120.5(q,J=258.6 Hz)。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.17～82.56(m,1F);67.94(dd,4F,J=151.2,8.2 Hz);-56.96(s,3F)。HRMS(ESI),[C9H6F8OSNa]+,实测值(计算值),m/z：336.9904(336.9915)[M+Na]+.
(Z)-1-(4-(2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)vinyl) phenyl) ethan-1-one(5q):白色固体,产率76%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.97(d,2H,J=8.3 Hz);7.41(d,2H,J=8.3 Hz);6.97～6.92(m,1H);6.64～6.52(m,1H);2.62(s,3H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：197.6,141.2～140.1(m),138.3,137.1,135.0,133.0～132.8(m),128.3,26.8。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：82.29～80.68(m,1F);66.48(dd,4F,J=150.8,7.8 Hz)。HRMS(ESI),[C10H9F5OSH]+,实测值(计算值),m/z：273.0367(273.0368)[M+H]+。
(Z)-(2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)vinyl)pentafluoro-λ6-sulfane(5r):白色固体,产率52%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.62(d,4H,J=8.5 Hz);7.48～7.44(m,4H);7.40～7.35(m,1H);6.93～6.87(m,1H);6.57～6.45(m,1H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：141.8,140.3,133.4～133.3(m),132.1,129.1～129.0(m),128.0,127.8,127.2,127.0。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：84.70～83.09(m,1F);67.78(dd,4F,J=151.3,9.1 Hz)。HRMS(ESI),[C14H11F5SNa]+,实测值(计算值),m/z：329.0394(329.0386)[M+Na]+。
2-isopropyl-5-methylphenyl(Z)-4-(2-(pentafluoro-λ6-sulfaneyl)vinyl)benzoate(5s):白色固体,产率52%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.24(d,2H,J=8.2 Hz);7.48(d,2H,J=8.2 Hz);7.27(d,1H,J=7.8 Hz);7.09(d,1H,J=8.5 Hz);7.02～6.96(m,1H);6.95(s,1H);6.68～6.56(m,1H);3.10～3.04(m,1H);2.36(s,3H);1.24(s,3H);1.23(s,3H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：164.9,148.2,140.8～140.2(m),138.8,137.3,136.9,133.0～132.8(m),130.1,129.9,128.4～128.3(m),126.7,122.9,27.4,23.2,21.0。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：83.13～81.52(m,1F);67.43(dd,4F,J=151.4,8.7 Hz)。HRMS(ESI),[C19H19F5O2SH]+,实测值(计算值),m/z：407.1099(407.1097)[M+H]+。
(2aS,4S,5′R,6aS,6bS,8aS,8bR,9S,10R,11aS,12aS,12bR)-5′,6a,8a,9-tetramethyldocosahydrospiro[naphtho[2′,1′:4,5]indeno[2,1-b]furan-10,2′-pyran]-4-yl 4-((Z)-2-(pentafluoro-l6-sulfaneyl)vinyl)benzoate(5t):白色固体,产率64%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.03(d,2H,J=8.4 Hz);7.36(d,2H,J=8.2 Hz);7.00～6.87(m,1H);6.63～6.45(m,1H);4.97～4.89(m,1H);4.46～4.32(m,1H);3.52～3.42(m,1H);3.37(t,1H,J=10.9 Hz);2.02～1.91(m,1H);1.89～1.81(m,1H);1.80～1.73(m,2H);1.72～1.68(m,1H);1.67～1.64(m,1H);1.63(s,1H);1.59(d,2H,J=4.5 Hz);1.56(d,1H,J=2.8 Hz);1.53(d,1H,J=3.9 Hz);1.52～1.41(m,2H);1.33～1.31(m,1H);1.30～1.28(m,1H);1.27～1.26(m,1H);1.24(s,2H);1.23(d,1H,J=5.4 Hz);1.21～1.16(m,1H);1.14(d,1H,J=5.1 Hz);1.11(d,1H,J=4.8 Hz);1.10～1.09(m,2H);1.08(d,1H,J=4.4 Hz);0.96(d,3H,J=6.9 Hz);0.88(s,3H);0.79～0.75(m,6H);0.74～0.64(m,2H)。13CNMR(CDCl3,101 MHz),δ：165.6,140.4～139.9(m),137.9,133.2～132.9(m),131.1,129.5,128.0～127.9(m),109.3,80.9,74.6,66.9,62.3,56.3,54.3,44.8,41.7,40.7,40.1,36.8,35.7,35.2,34.2,32.3,31.9,31.5,30.4,28.9,28.6,27.6,21.1,17.3,16.6,14.6,12.4。19FNMR(CDCl3,376 MHz),δ：85.99～80.11(m,1F);67.38(dd,4F,J=151.3,8.5 Hz)。HRMS(ESI),[C36H49F5O4SK]+,实测值(计算值),m/z：711.2903(711.2901)[M+K]+。
2 结果与讨论
2.1 反应条件优化
本研究选取苯甲酸戊-4-炔-1-酯(1a)为模板底物,以五氟硫氯(2)为五氟硫基化试剂,2,3,4,5,6-五氟苯硫酚(PFBT,3a)为氢供体,1,4-环己二烯(4a)为自由基调节剂,在甲苯溶剂中、室温及365 nm LEDs光照条件下,该体系可高效生成顺式五氟硫基化氢化目标产物5a,产率可达88%,且展现出优异的化学选择性和立体选择性(表1,序号1)。进一步,系统筛选了反应条件,并评估了氢源、自由基调节剂及溶剂等因素对产率的影响。当反应体系中移除PFBT时,体系仅生成氯五氟硫基化副产物(6),证实PFBT是反应中核心的氢供体(序号2)。将PFBT替换为其他氢供体,只有化合物3b获得22%目标产物5a(序号3),而替换为氢供体3c时,体系未能检测到目标产物(序号4)。当体系中不含化合物4a时,目标产物5a和副产物6、7少量生成(序号5)。若使用其他烯基调节剂(化合物4b、4c、4d、4e),也能在一定程度上抑制副产物的生成,但其调控效果均弱于最优调节剂4a(序号6～9)。溶剂筛选结果表明,甲苯为最优反应溶剂,若使用二氯甲烷(DCM)或正己烷(nhexane)作为溶剂,虽然反应产率降低,但体系仍可维持良好的化学选择性(序号10、11)。而四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环(Dioxane)作为溶剂时,不仅反应产率显著降低,体系化学选择性也显著下降(序号12、13)。光源条件对照实验表明,将光源替换为427 nm LEDs时,目标产物5a产率降至76%(序号14);使用525 nm LEDs灯源时,目标产物5a产率仅为42%(序号15)。
表1 反应条件优化注
Tab．1 Optimization of reaction conditions
注:反应条件:0.3 mmol化合物1a、0.6 mmol(约0.2 mol/L in nhexane)化合物2、1.2 mmol化合物3a、1.2 mmol化合物4a、3 mL甲苯、365 nm LEDs、常温、40 min、氮气。产率及比值由粗反应液的 19FNMR测定,括号内为产率。N．D．表示未检出。DCM=dichloromethane,THF=tetrahydrofuran。
序号反应条件筛选化合物5a产率/%化合物6产率/%化合物7产率/%物质的量比(n(化合物5a)∶n(化合物6)∶n(化合物7))1无90(88)4492∶4∶42无化合物3aN.D.42N.D.—3化合物3b代替化合物3a223185∶12∶34化合物3c代替化合物3aN.D.N.D.N.D.—5无化合物4a2612857∶26∶176化合物4b代替化合物4a539480∶14∶67化合物4c代替化合物4a5612972∶16∶128化合物4d代替化合物4a478282∶14∶49化合物4e代替化合物4a364286∶9∶510DCM代替toluene486581∶10∶911nhexane代替toluene534387∶7∶612THF代替toluene1027623∶62∶15131,4-dioxane代替toluene1237920∶63∶1714427 nm LEDs代替365 nm LEDs764490∶5∶515525 nm LEDs代替365 nm LEDs424287∶8∶5
2.2 底物普适性研究
在确定最佳反应条件后,本研究进一步开展底物普适性探究,系统考察不同结构炔烃底物在该反应体系中的普适性(表2)。对于含酯基、氰基、卤素、烷基等不同电性及结构取代基的脂肪族炔烃底物(1b～1h),该体系均表现出良好的适用性,以63%～89%的产率生成相应的五氟硫基化氢化产物(5b～5h)。该方法还可成功应用于多种药物衍生的底物(如(S)～(+)-布洛芬、环丙贝特、洛索洛芬衍生物),以良好产率得到相应产物(5i～5k)。此外,本研究进一步拓展了苯乙炔类芳香族炔烃底物的适用范围,带有酯基、氰基、三氟甲基、对苯甲磺酰基、氧三氟甲基、酮基、苯基取代基的底物,均可在该反应体系中稳定转化,以52%～85%的产率得到相应目标产物(5l～5r),该方法同样适用于天然活性骨架修饰,(如芝麻酚、剑麻皂苷元衍生物),以良好产率得到相应产物(5s、5t),充分印证了该合成策略宽泛的底物普适性与优异的官能团兼容性。
表2 炔烃五氟硫基化氢化反应底物拓展注
Tab．2 Substrate scope for the hydropentafluorosulfanylation of alkynes
注:反应条件:0.3 mmol化合物1、0.6 mmol(约0.2 mol/L in nhexane)化合物2、1.2 mmol化合物3a、1.2 mmol化合物4a、3 mL甲苯、365 nm LEDs,40 min,氮气,产率。
2.3 反应机理探索
以模板底物1a为模型,在标准条件下加入1.8 mmol 1,1-二苯乙烯进行自由基捕获,随后采用高分辨质谱(HRMS)对反应体系进行监测。结果表明,反应体系中存在五氟硫基自由基物种(SF5·)和五氟苯硫基自由基物种(C6F5S·)。
结合前期机理验证实验结果可知,1,4-环己二烯和五氟苯硫酚均能与五氟硫氯(SF5Cl)形成电子供体-受体(EDA)复合物[16]。本研究推测的反应机理如图5所示,光照条件下,上述EDA复合物发生光诱导电子转移(PET)过程,进而生成五氟硫基自由基。该活性自由基可对炔烃底物进行选择性自由基加成,形成链内碳自由基中间体Ⅰ。随后,中间体Ⅰ与五氟苯硫酚发生氢原子转移(HAT),最终生成目标产物5,同时产生相应的芳基硫自由基(ArS·)。所产生的芳基硫自由基可进一步与化合物4a发生转化反应,得到自由基中间体Ⅱ。该可控的加成过程可促使中间体Ⅱ与五氟硫氯高效发生卤素原子转移反应生成S5,同时重新释放五氟硫基自由基,从而持续驱动自由基链式反应循环进行。
图5 可能的反应机理
Fig．5 Proposed mechanism
3 结论
本文成功将“自由基调节剂”策略应用到光介导炔烃的五氟硫基化氢化反应。该反应以芳基炔烃、脂肪族炔烃为底物,五氟硫氯为五氟硫基源,五氟苯硫酚为氢源,1,4-环己二烯为自由基调节剂,在室温、氮气氛围及365 nm LEDs光照条件下,高效、高选择性地构建了顺式五氟硫基烯烃。反应对酯基、氰基、卤素等多种官能团表现出优异的兼容性,并可成功用于(S)-(+)-布洛芬、洛索洛芬、剑麻皂苷元等药物分子衍生物的后期五氟硫基化氢化反应。该方法条件温和、操作简便、底物普适性强,为合成五氟硫基烯烃提供了简洁实用的新途径。
[1]Taponard A,Jarrosson T,Khrouz L,Médebielle M,Broggi J,Tlili A．Angew．Chem．Int．Ed．,2022,61(27):e202204623．
[2]Wenzel J O,Jester F,Togni A,Rombach D．Chem．Eur．J．,2024,30(14):e202304015．
[3]Hiscocks H G,Yit D L,Pascali G,Ung A T．Monatsh．Chem．,2021,152(4):449-459．
[4]Jackson D A,Mabury S A．Environ．Toxicol．Chem．,2009,28(9):1866-1873．
[5]Yang Y,Han L L,Brettnacher L,Khrouz L,Monnereau C,Médebielle M,Tlili A．J．Am．Chem．Soc．,2025,147(31):27905-27911．
[6]Kim J G,Kang O Y,Kim S M,Issabayeva G,Oh I S,Lee Y,Lee W H,Lim H J,Park S J．Molecules,2020,25(23):5536．
[7]Inoue M,Sumii Y,Shibata N．ACS Omega,2020,5(19):10633-10640．
[8]Zhang G X,Lee Y J,Gautam P,Lin C C,Liu C L,Chan J M W．J．Mater．Chem．C,2019,7(26):7865-7871．
[9]Verret L,Burchell-reyes K,Morin J F,Paquin J F．J．Fluor．Chem．,2025,282：110387．
[10]Yang Y,Han L L,Taponard A,Khrouz L,Bucher C,Monnereau C,Médebielle M,Tlili A．Angew．Chem．Int．Ed．,2025,64(31):e202505146．
[11]Wang J,Wu X,Cao Z,Zhang X,Wang X,Li J,Zhu C．Adv．Sci．,2024,11：2309022．
[12]Ponomarenko M V,Kalinovich N,Serguchev Y A,Bremer M,Röschenthaler G V．J．Fluor．Chem．,2012,135：68-74．
[13]Nguyen T M,Legault C Y,Blanchard N,Bizet V,Cahard D．Chem．Eur．J．,2023,29(67):e202302914．
[14]Birepinte M,Champagne P A,Paquin J F．Angew．Chem．Int．Ed．,2022,61(1):e202112575．
[15]Flügge M,Klehenz S,Leidenheimer S,Rombach D,Wagenknecht H A．JACS Au,2026,6(2):965-972．
[16]Jiang Y Y,Zhang J S,Sun D L,Wu G,Kuang Z C,Zhang N,Shen X Y,Zhang X L,Jiang J W,Yang H Y,Zhang W,Xue X S,Guo S．J．Am．Chem．Soc．,2025,147(47):43785-43797．