图1 Xu-Phos“一锅法”合成
Fig．1 Xu-Phos “one-pot” synthesis
在过渡金属催化反应中,配体是调控反应性能的核心要素,其中膦配体的膦原子取代基对反应活性、化学选择性及立体选择性具有决定性影响[1,2]。因此,通过修饰膦原子取代基实现配体功能优化,成为推动已知反应深化研究与新反应发现的重要策略,为不对称催化领域提供了关键的方法学支撑与配体资源。富电子二环己基膦基团因独特的立体电子效应,已在多种手性配体中得到成功应用并展现出优异催化性能,例如Cy-Josiphos、Walphos、Taniaphos、Cy-Segphos及Mandyphos等经典配体均凭借该结构单元实现高效不对称诱导。基于此,本课题组将大位阻富电子二环己基膦基团引入自主研发的Sadphos配体骨架,设计并合成了一系列含二环己基单膦结构的手性配体Xu-Phos(以许冰博士命名)。该类配体除与Ming-Phos报道相同的分步合成法以外[3],还可通过“一锅法”高效制备(图1):以硼烷保护的二取代膦氢为起始原料,经正丁基锂处理生成硼烷保护的二取代膦锂化物;随后与邻二溴苯和正丁基锂原位生成的苯炔中间体发生加成反应,形成邻位锂化的叔膦硼烷中间体;再与不同取代的叔丁基亚磺酰亚胺反应后,经饱和氯化铵淬灭及简单后处理(无需柱层析分离),直接用二乙胺胺解并通过一步柱层析即可获得Xu-Phos。若将饱和氯化铵淬灭步骤替换为三氟甲磺酸甲酯处理,后续经二乙胺胺解及一步柱层析,可快速合成N-Me-Xu-Phos。该类配体具有结构简洁、易于衍生化的特点,且兼具不同软硬程度的配位原子,能与过渡金属形成灵活的配位模式,是一类极具应用潜力的手性配体。自2018年报道以来,Xu-Phos配体已在钯、铜、铱催化的不对称反应中展现出优异的催化活性与手性诱导能力,充分彰显了其在不对称催化领域的应用前景[4]。本文将按过渡金属种类,系统综述Xu-Phos配体在不对称催化反应中的应用进展。
图1 Xu-Phos“一锅法”合成
Fig．1 Xu-Phos “one-pot” synthesis
对映选择性脱芳构化Heck反应是获取光学活性多环化合物的一种高效且直接的策略。然而,由于萘与苯通常具有较高的芳香稳定性,其对映选择性脱芳构化Heck反应的实现仍面临较大挑战。2022年,Jia课题组、You课题组与本课题组合作开发了一种钯催化的萘类化合物分子内Mizoroki-Heck反应,该反应能够以优异的对映选择性合成一系列螺氧化吲哚及螺异吲哚-1-酮类化合物(图2a)[5]。值得关注的是,在该反应中,带有3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基和1,4-苯并二噁烷结构单元的N-甲基保护Xu1配体发挥了关键作用:其可有效抑制C—H芳基化副产物的生成,并显著提升反应的活性与对映选择性。多种萘甲酸衍生物通过去芳构化迁移插入及后续的β-氢消除过程,以中等至优异的产率和良好至优异的对映选择性生成螺氧化吲哚。此外,该方法还被成功拓展至萘胺类底物,用于合成手性螺异吲哚啉-1-酮类化合物。
a．萘类化合物分子内Mizoroki-Heck反应[5];b．未活化烯烃分子内Heck反应[6];c．炔烃与芳基三氟甲磺酸酯的Heck反应[7]
图2 Xu-Phos在钯催化不对称Heck反应中的应用
Fig．2 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed asymmetric Heck reactions
钯催化的不对称分子内Heck反应是高效构建手性苯并环状化合物的重要策略。过去数十年来,该反应已作为关键步骤被广泛应用于多种天然产物的全合成中。尽管该领域已取得显著进展,但通过这一策略构建手性2,3-二氢苯并呋喃化合物的研究仍属空白。2024年,本课题组利用Pd/Xu-Phos催化体系,开发了一种高对映选择性钯催化未活化烯烃分子内Heck反应[6]。该反应以Pd2(dba)3·CHCl3为预催化剂、K2CO3为碱、甲醇为溶剂,为合成一系列含全碳季碳手性中心的手性3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃提供了高效途径(图2b)。实验结果表明,该反应对不同取代的邻碘苯酚衍生烯丙基醚类底物具有良好的兼容性;然而,当使用邻碘苯胺衍生的底物时,仅能获得较低的对映选择性。在不利构象中,底物的苯基与Xu2配体中体积较大的3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基之间存在显著的空间排斥作用,这一作用为该反应高对映选择性的实现提供了关键保障。
与烯烃的Heck反应相比,通过炔烃的Heck反应构建联烯的研究报道较少,其核心原因在于乙烯基钯中间体发生β-氢化物消除在能量上处于不利态势。2019年,本课题组与Ma课题组合作,借助氮原子上连有大位阻取代基的Xu3配体,有效促进了乙烯基钯物种的β-氢消除过程,首次实现了钯催化炔烃与芳基三氟甲磺酸酯的不对称Heck反应(图2c)[7]。该方法以二聚体钯为预催化剂,对带有吸电子基团及供电子基团的芳基三氟甲磺酸酯均展现出良好的官能团兼容性,可高效生成相应的手性三取代联烯。针对带有醚基的非对称炔烃,反应仅生成单一区域选择性产物,但产率较低,推测这一现象与烯丙基醚结构的不稳定性相关。
钯催化的Heck串联反应通过烯烃分子内碳钯化生成烷基钯中间体,该中间体可被多种捕获试剂捕获以终止反应。这类反应因能精准构建不同尺寸的环系,已成为复杂分子全合成中的关键工具。其优势在于可通过一步反应实现多化学键形成与环系构建,高效提升分子结构复杂性,目前已被广泛应用于天然产物及药物分子的核心骨架合成中。
1.2.1 还原Heck反应
钯催化的还原Heck(氢芳基化)反应是高效、直接合成生物活性分子及药物分子中常见环状骨架的重要方法。目前,化学家已借助该反应实现3-取代茚酮、3,3-二取代氧化吲哚的高对映选择性合成[8-12]。然而,作为较早被报道的目标结构,3,3-二取代苯并二氢呋喃骨架的不对称合成,相关研究仍较为匮乏。2018年,本课题组利用富电子且具有空间位阻的N-Me-Xu-Phos完成了首例高对映选择性的烯丙基芳基醚分子内氢芳基化反应[13]。该转化以Pd2(dba)3·CHCl3为预催化剂,以甲酸钠(HCO2Na)为氢源,成功合成了一系列含季碳手性中心的光学活性2,3-二氢苯并呋喃类化合物(图3a)。值得注意的是,该反应能一步完成一系列CB2受体抑制剂的高效制备。在标准反应条件下,以DCO2Na作为氘源,可轻松获得高氘标记化合物,这表明氢的来源为甲酸钠。2024年,本课题组通过共聚反应将Xu-Phos高效固定在交联聚苯乙烯上制备聚合物负载型钯催化剂[14]。该催化剂在烯丙基芳基醚的不对称还原Heck反应中表现出与均相催化剂相当的催化活性和对映选择性。更重要的是,该聚合物负载型钯配合物的回收性能优异,可循环使用6次,且产率和对映选择性未发生显著下降。该研究激励本课题在未来的催化研究中,有望开发出更多手性配体及钯催化的非均相不对称合成体系。
a．还原Heck反应[13];b．未活化烯烃与硼酸的Heck/Suzuki偶联反应[15];c．2-碘代苯甲酰胺与硼酸酯的Heck/Suzuki偶联反应[16];d．Heck/Sonogashira偶联反应[17];e．Heck/碘化反应[18]
图3 Xu-Phos在钯催化不对称串联Heck反应中的应用(一)
Fig．3 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed asymmetric tandem Heck reactions (one)
1.2.2 Heck/Suzuki偶联反应
2019年,本课题组以Pd-Xu2配合物为高效催化剂,通过不对称Heck/Suzuki偶联反应实现了未活化烯烃的对映选择性双碳官能团化(图3b)[15]。该反应以烷基、烯基或芳基硼酸为偶联试剂,可高效构建多种含季碳手性中心的苯并环状化合物(如二氢苯并呋喃、吲哚啉、色满和茚满),并展现出优异的对映选择性。值得注意的是,该反应体系还可应用于生物活性复杂分子(如肽、胡椒醇、CB2受体抑制剂等)的后期修饰。通过简单调整偶联步骤的顺序,即可便捷地获得相应的对映体。在后续研究中,该催化体系进一步拓展至2-碘代苯甲酰胺与芳基/烯基硼酸酯的不对称Heck/Suzuki偶联反应,可高效构建一系列含全碳季碳手性中心的手性二取代二氢异喹啉酮(图3c)[16]。
1.2.3 Heck/Sonogashira偶联反应
2020年,本课题组发现Pd/Xu-Phos催化体系在烯烃与末端炔烃的分子内Heck/Sonogashira反应中表现出高效性(图3d)[17]。该体系可合成多种含炔丙基取代全碳季碳手性中心的苯并杂环化合物,例如3,3-二取代二氢苯并呋喃、吲哚啉及色满衍生物。值得强调的是,该反应无需额外添加铜作为助催化剂。实验证实,克级规模反应的可行性及炔基产物的多样转化能力,使其在含手性二氢苯并呋喃骨架的高价值天然产物与药物合成中具有广泛应用前景。
1.2.4 Heck/碘化反应
钯催化的Heck/碳碘化串联反应通过还原消除机理进行,是直接、高效制备烷基卤化物的重要方法之一。相较于外消旋反应领域已取得的进展,不对称催化Heck/碳碘化串联反应的研究仍面临显著挑战——除需解决对映选择性调控问题外,还需进一步拓展反应的底物适用范围。2019年,本课题组以Xu2作为手性配体,通过钯催化未活化烯烃的碳碘化反应,成功合成了一系列含烷基碘及全碳季碳手性中心的手性2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉和色满(图3e)[18]。研究表明,当将烯烃结构中的甲基替换为其他基团时,即便筛选了一系列外消旋配体,仍无法获得目标外消旋产物;因此,本课题组采用Xu-Phos的一对对映体开展该反应。值得注意的是,以K2CO3作为添加剂可确保反应完全进行,这一现象可能与K2CO3能够加速还原消除步骤相关。此外,通过密度泛函理论(DFT)计算对该转化的反应机理进行了研究,结果显示,烯烃插入过程为反应的决速步,且该步骤对反应的对映选择性及高反应活性具有决定性作用。
1.2.5 Heck/Cacchi反应
2021年,加拿大多伦多大学Lautens等[19]与本课题组[20]分别独立报道了未活化烯烃与炔基取代亲核试剂的Heck/Cacchi串联反应——该反应采用本课题组开发的Pd(0)/Xu-Phos催化体系,可高效构建多种双杂环化合物(图4a)。在上述研究中,除邻炔基苯胺外,该对映选择性连续环化/偶联过程还适用于其他亲核试剂修饰的炔烃(包括磺酰胺、酰胺、羧酸、亚胺、脲及苯酚),并生成多种二氢苯并呋喃、吲哚啉、茚满及色满取代的杂环化合物。在本课题组的研究中发现,使用末端炔烃底物时,产物为2-取代吲哚而非3-取代吲哚;这一结果表明,该反应可能不经历吲哚的C—H活化或去芳香化过程。据此推测,末端炔烃底物可能先发生Heck/Sonogashira反应,随后经环化过程生成2-取代吲哚。
a．Heck/Cacchi反应[19,20];b．Heck/硼化反应[21];c．Heck/分子内C—H键活化反应[22];d．未活化烯烃与多氟芳烃及杂芳烃的Heck/分子间C—H键活化反应[24];e．未活化烯烃与萘、噻吩、苯并呋喃及其衍生物的Heck/分子间C—H键活化反应[25];f．碳钯化/1,4-钯迁移串联反应[26]
图4 Xu-Phos在钯催化不对称串联Heck反应中的应用(二)
Fig．4 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed asymmetric tandem Heck reactions (two)
1.2.6 Heck/硼化反应
过渡金属催化的烯烃不对称碳硼化反应是获取对映体富集含硼化合物的策略之一,具有优异的原子经济性与步骤经济性,但该方法在构建手性含硼苯并环中的应用仍有待完善。2022年,本课题组与Liu课题组合作报道了钯催化的烯烃对映选择性1,2-碳硼化反应[21]。该反应以3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基取代的Xu2为配体,通过串联Heck/硼化策略,利用硼试剂捕获σ-烷基钯中间体,可高产率、高对映选择性地生成多种 2,3-二氢苯并呋喃基硼酸酯(图4b)。此外,该不对称转化体系还可拓展至含硼酸酯的色满、茚满及吲哚啉的合成。值得注意的是,添加水能够提高反应的对映选择性。研究中还展示了碳-硼键的一系列对映专一性转化(包括氧化、偶联等反应)。通过硼基团的转化进行进一步官能团化,合成了一系列可作为药物相关结构单元的化合物库,由此证实了该方法的合成应用潜力。
1.2.7 Heck/C—H官能团化反应
手性螺环骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子及手性配体中,是一类重要的合成中间体,在医药、农药、不对称催化及材料等领域均有广泛应用。自20世纪90年代以来,Heck/C—H键活化串联反应已成为快速构建螺环化合物的高效方法之一。然而,由于目前报道的螺环化合物多为外消旋体,其不对称催化合成这一难题尚未得到解决。2022年,本课题组以Xu2和氘代Xu4为配体,实现了钯催化邻碘芳基烯丙基醚的不对称Heck/C—H官能团化串联反应,成功获得具有高对映选择性的[5,4]及[5,5]螺手性化合物(图4c)[22]。同时,利用底物取代基位置的差异,在相同手性配体作用下,可实现产物对映异构体的调控合成。值得一提的是,本课题组通过实验对反应机理进行了深入验证,首次揭示了C(sp2)-H活化、烯烃插入及碳碘键还原消除步骤的可逆性。随后,Zhang等[23]针对该工作开展了详细的DFT计算,从理论层面进一步深化了对该反应体系的认知。
随后,本课题组对不对称Heck/分子间C—H烷基化串联反应也开展了探索。2024年,本课题组发现Pd/Xu2同样是有效的催化体系,可用于未活化烯烃与多种多氟芳烃及杂芳烃的不对称Heck/分子间C—H烷基化反应(图4d)[24]。该反应具有优异的化学选择性和对映选择性,能够高效合成多种二氢苯并呋喃、吲哚啉及茚满类化合物。此外,相关合成转化为一系列官能化分子的制备提供了有价值的平台。机理研究表明,C—H活化并非反应的速率决定步骤,而五氟苯与碳酸银反应可生成五氟苯银关键中间体。最近,本课题组将该催化体系扩展至未活化烯烃与萘、噻吩、苯并呋喃及其衍生物的Heck/分子间C—H官能化反应,制备了多种含全碳季碳手性中心的对映体富集2,3-二氢苯并呋喃取代双杂环化合物(图4e)[25]。
碳钯化引发的、涉及1,4-钯迁移的串联反应是活化远程C—H键的直接且高效方法,可构建多种含芴片段的稠合多环化合物。然而,其不对称反应的研究仍面临较大挑战。2024年,本课题组报道了首例在温和条件下由Pd/Xu-Phos催化的邻碘苯酚衍生烯丙基醚的不对称串联碳钯化/1,4-钯迁移反应(图4f)[26]。该反应对多种底物均具有适用性,能以良好至优异的对映选择性完成转化,为含手性芴骨架的稠环化合物合成提供了简便直接的途径。产物表现出优异的手性光学性质(荧光量子产率高达97%),这一特性使该方法具有极高的吸引力。此外,密度泛函理论(DFT)计算表明,五元环钯中间体的质子化过程比其直接还原消除过程更易发生。
1.2.8 Heck/开环反应
过渡金属催化具有环张力的小环化合物碳-碳键活化的策略,在合成化学及药物化学领域已展现出广泛的应用价值。然而,通过环丁醇衍生物的β-碳消除参与偶联反应构建C(sp2/sp3)—C(sp3)键的相关研究仍较为匮乏。2021年,Murakami等[27]以本课题组开发的Xu2为配体,通过非活性烯烃与苯并环丁醇的串联Heck/开环反应,实现了含季碳手性中心的手性2,3-二氢苯并呋喃的高效合成,该过程不仅操作简便,且具有优异的对映选择性(图5a)。此后,Chen等[28]进一步拓展了该不对称串联反应的底物适用范围,将其应用于多种环丁醇衍生物,成功实现了更具挑战性的C(sp3)—C(sp3)键构建(图5b)。实验表明,碳链或氧链连接烯烃、氧杂环丁醇及环丁醇均为该反应的有效底物,可高效生成含手性2,3-二氢苯并呋喃或茚满骨架的目标产物,且产物的对映选择性保持优异水平。
a．非活性烯烃与苯并环丁醇的串联Heck/开环反应[27];b．非活性烯烃与环丁醇衍生物的串联Heck/开环反应[28];c．苯并三唑与1,3-二烯烃的脱氮环加成反应[29];d．烯丙基卤化物与环状1,3-二烯烃的Heck/Tsuji-Trost反应[30]
图5 Xu-Phos在钯催化不对称串联Heck反应中的应用(三)
Fig．5 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed asymmetric tandem Heck reactions (three)
1.2.9 Heck/Tsuji-Trost反应
不对称脱氮环加成反应已发展成为构建手性杂环化合物的高效工具。然而,苯并三唑与不饱和烃的不对称脱氮环加成反应相关报道至今仍较为匮乏——这主要源于苯并三唑开环生成α-亚胺金属卡宾物种的过程在热力学上存在显著能垒,导致该反应的启动面临固有挑战。2021年,本课题组发现Pd/Xu5催化体系能够有效克服上述障碍,高效实现苯并三唑与环状及链状1,3-二烯烃的不对称脱氮环加成反应。该体系可通过精准的手性控制,以良好的反应效能生成一系列对映体富集的六氢咔唑及吲哚啉类化合物(图5c)[29]。值得关注的是,目标环状产物中不饱和键的保留为后续衍生化提供了关键反应位点,使其具备多样化转化的潜力:通过氢化反应可进一步饱和双键以调整分子骨架;经环氧化反应能引入环氧官能团实现结构修饰;借助氧化裂解反应则可构建含羰基的片段;这些转化均能稳定保持较高的对映体过量值,最终生成结构多样的六氢咔唑衍生物、高度官能化的吲哚啉及手性酮等化合物。这一特性显著提升了该方法在复杂分子合成中的实用性。
最近,本课题组开发了一种钯催化的烯丙基卤化物与环状1,3-二烯烃的不对称多米诺Heck/Tsuji-Trost反应,该反应具有高化学选择性、区域选择性及对映选择性[30]。此反应为模块化合成对映体富集的环状类异戊二烯化合物提供了极具潜力的工具(图5d)。研究发现,对配体骨架电子性质的修饰可同时影响催化活性与对映选择性,而使用苯环骨架上带有供电子基团的Xu6配体,是实现优异催化活性和对映选择性的关键因素。该反应的机理过程为:通过Heck插入反应生成η3-烯丙基钯配合物,随后该配合物被亲核试剂原位捕获,最终以形式上的[4+2]环加成方式完成高效的Heck/醚化反应。
1.3.1 烯烃的碳胺化反应
异噁唑烷与吡咯烷作为两类重要的五元氮杂环骨架,在生物活性分子及药物结构中均有广泛分布。其中,异噁唑烷同时还是制备手性氨基醇的关键前体化合物。2021年,本课题组与Liu课题组合作,通过高烯丙基羟胺、4-烯胺与芳基溴或烯基溴的对映选择性碳胺化反应,高效合成了多种取代的异噁唑烷和吡咯烷类化合物(图6a)[31]。实验结果显示,多种芳基、杂芳基、环状及链状烯基溴均能与高烯丙基羟胺顺利发生反应。该转化体系还可生成含氮杂季碳手性中心的异噁唑烷,进一步拓展了产物结构类型。此外,碳连接的烯基氨基甲酸酯经实验进一步证实适用于该反应,表明体系具有良好的底物兼容性。值得注意的是,新设计的含邻位异丙氧基的配体Xu7所展现的邻位效应,在促进反应进程及调控对映选择性方面发挥了关键作用——这为反应的高效性与手性控制提供了重要保障。
a．高烯丙基羟胺、4-烯胺与芳基溴或烯基溴的不对称碳胺化反应[31];b．β,γ-不饱和腙与炔丙基乙酸酯的不对称联烯胺化反应[32];c．γ-羟基烯烃与烯基卤化物的不对称烷氧基烯基化反应[33];d．γ-羟基烯烃与芳基卤化物的不对称芳基烷氧基化[34]
图6 Xu-Phos在钯催化烯烃的碳胺/醚化反应中的应用
Fig．6 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed carboamination/carboetherification reactions of alkenes
2023年,Wang等[32]报道了钯催化的β,γ-不饱和腙与炔丙基乙酸酯的不对称联烯胺化反应。该反应可将多种多取代联烯基团高效引入二氢吡唑结构中,具有良好的反应效能(图6b)。此反应的关键在于大位阻芳基取代配体Xu8的开发——该配体在温和条件下既能保证优异的反应活性,又能实现良好的对映选择性控制。同时研究发现,添加水可显著提高反应的对映选择性。此外,该反应还具备易于放大规模及转化方式多样的优势,进一步提升了其实用价值。基于机理实验,作者推测该反应可能存在以下两种反应路径:其一,Pd(0)/Xu-Phos与炔丙基乙酸酯发生SN2′型反式氧化加成,生成Pd(Ⅱ)配合物;以Cs2CO3为碱时,β,γ-不饱和腙与Pd(Ⅱ)配合物发生配体交换,随后经顺式选择性迁移插入形成碳氮键连接的Pd(Ⅱ)中间体;该中间体进一步发生还原消除生成目标产物,同时再生Pd(0)催化剂,完成催化循环。其二,另一种推测的反式氮钯化过程——该过程涉及Pd(Ⅱ)配合物对烯烃的亲电活化,以及经碱去质子化的腙片段对烯烃的亲核进攻,最终形成碳氮键连接的Pd(Ⅱ)中间体。
1.3.2 烯烃的碳醚化反应
近年来,烯烃的不对称双官能团化反应已成为有机合成化学领域的研究热点。然而,对映选择性烷氧基烯基化反应的发展仍面临诸多挑战,其研究进展在很大程度上滞后于其他类型的烯烃双官能团化反应。本课题组在2023年开发了一种钯催化的一级、二级及三级γ-羟基烯烃与烯基卤化物的对映选择性烷氧基烯基化反应(图6c)[33]。该反应为合成一系列含烯烃骨架且带有叔碳或季碳手性中心的手性纯四氢呋喃提供了简便且直接的途径。本研究的关键创新点在于新设计合成的带有边臂结构的配体Xu9,是实现高效反应与优异对映选择性的关键策略。值得强调的是,除(E)-烯基卤化物外,(Z)-烯基卤化物也能顺利参与该反应,生成相应的(Z)-构型产物,且为单一非对映异构体。这一结果为氧化加成和还原消除步骤的立体专一性提供了直接实验证据。通过实验与DFT计算相结合的研究手段,本课题组进一步验证了该反应遵循顺式氧钯化机理。2024年,本课题组进一步发现,带有合适边臂的配体Xu10在钯催化的γ-羟基烯烃与芳基卤化物的芳基烷氧基化反应中同样表现出优异的不对称诱导能力(图6d)[34]。借助该催化体系,本课题组成功合成了一系列含叔碳或季碳手性中心的手性四氢呋喃化合物。
含菲啶核心的天然产物具有生物活性,三氟甲基可显著改善生物分子功能,相关化合物的合成因此受到广泛关注。平面手性喹啉并二茂铁作为菲啶类似物,在仿生不对称还原反应中具有应用潜力。然而,由非手性二茂铁经催化对映选择性合成平面手性喹啉并二茂铁(尤其是含三氟甲基的衍生物)尚未见报道。2021年,Liu等[35]以三氟乙酰亚胺酰氯为亲电试剂,通过Pd(allyl)Cp/Xu-Phos催化的C—H官能化反应,首次实现了平面手性2-(三氟甲基)喹啉并二茂铁的对映选择性合成(图7a)。该反应展现出良好的底物兼容性,对空间位阻及吸电子/供电子基团均具有耐受性,含芳基氯的底物及不同全氟烷基链的亚胺酰氯均可顺利参与反应。
a．平面手性2-(三氟甲基)喹啉并二茂铁的对映选择性合成[35];b．手性亚砜亚胺的对映选择性合成[36]
图7 Xu-Phos在钯催化分子内碳氢键活化反应中的应用
Fig．7 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed intramolecular C—H bond activation reactions
亚砜亚胺因具有显著生物活性,已成为医药及农用化学品中的关键结构单元。然而,构建含S(Ⅵ)手性中心的亚砜亚胺的不对称合成方法,至今仍是有机合成领域的挑战性课题。近期,本课题组将Xu-Phos配体应用于Pd/Ag双催化体系,通过对映选择性分子内C—H芳基化反应,实现了结构多样的手性亚砜亚胺的高效合成(图7b)[36]。该方法展现出广泛的官能团兼容性,不仅能兼容各类常见官能团,还可顺利引入复杂芳基骨架及天然产物衍生结构。DFT计算结果揭示:以Ag2CO3为添加剂时,反应体系中可形成Pd-Ag异二聚体过渡态;该过渡态在决定对映选择性的C—H活化关键步骤中,不仅具有更低的吉布斯自由能垒,且两种对映体过渡态的能量差显著增大,为高对映选择性提供了理论依据。值得关注的是,通过该方法获得的手性亚砜亚胺可作为优良合成前体,经简便转化得到含S(Ⅵ)手性中心的手性单膦配体(命名为YW-Phos)。实验证实,此类配体在钯催化的不对称烯丙基烷基化反应及金(Ⅰ)催化的不对称环加成反应中,均表现出优异的普适性与催化活性。
多取代烯烃是药物分子、天然产物、生物活性分子及有机材料的重要砌块,而当取代烯烃的单键旋转受限或存在延伸C
C键时,会形成阻转异构体。其中,轴向手性环己叉基因碳碳双键旋转受限而具有独特的手性特征,但其不对称合成研究尚未得到充分探索。2022年,本课题组首次报道了Pd/Xu-Phos催化的芳基碘化物与4-取代环己醇衍生的α-重氮羰基化合物的不对称偶联反应,以最高92%的产率和96%的对映选择性合成了轴向手性环己叉基骨架(图8a)[37]。实验结果表明,锌粉作为必需还原剂对反应至关重要—当体系中缺失锌粉时,产物产率显著下降。该反应能兼容多种官能团及杂芳基底物,产物可进行多样转化,且其衍生的手性羧酸衍生可作为 Co(Ⅲ)催化吲哚与马来酰亚胺不对称1,4-加成反应的手性配体。该反应的机理如下:钯(0)物种首先与芳基碘化物发生氧化加成,生成芳基钯(Ⅱ)配合物;随后,该配合物与α-重氮酯反应生成钯卡宾中间体。通过不对称迁移插入过程形成手性中间体后,经β-羟基消除反应生成轴向手性产物;同时,钯(Ⅱ)物种被还原为钯(0),完成催化循环。
a．芳基碘化物与4-取代环己醇衍生的α-重氮羰基化合物的不对称偶联反应[37];b．全取代烯醇三氟甲磺酸酯的不对称消除反应[38];c．N-对甲苯磺酰肼与芳基溴的不对称卡宾交叉偶联反应[40]
图8 Xu-Phos在钯催化不对称消除反应中的应用
Fig．8 Application of Xu-Phos in Pd-catalyzed asymmetric elimination reactions
β-H消除作为过渡金属化学中的核心基元反应(如Heck反应的关键步骤),其反应性调控一直是研究热点。然而,烯基钯物种通过β-H消除生成联烯的过程因存在较高的能量势垒,长期以来是该领域的挑战性课题。轴向手性联烯因其独特的结构骨架与反应活性,在有机合成中具有重要应用价值,但三取代轴向手性联烯的高对映选择性构建仍面临显著困难。2023年,本课题组发现,N-2-甲基苄基取代的配体Xu13可有效应用于钯催化全取代烯醇三氟甲磺酸酯的不对称消除反应[38]。该反应在温和条件下通过烯基钯物种的对映选择性β-H消除路径,高效构建三取代轴向手性联烯骨架(图8b)。多元线性回归分析结果表明,配体的空间位阻效应是调控反应高对映选择性的关键因素。DFT计算进一步证实,该反应遵循分子内醋酸根(OAc-)辅助的去质子化机理,而两种竞争性过渡态的静电能差异是主导立体选择性的核心因素。
轴手性亚烷基环丁烷的合成面临双重挑战:一方面需构建高效不对称催化体系,另一方面需在反应中保留其固有的张力环结构;同时,现有合成方法普遍依赖特定底物,适用范围受限。2021年,Xia等[39]曾尝试通过钯催化卡宾偶联反应合成该类化合物,但对映选择性较低(仅18%～30% e.e．)。近期,该课题组开发了一种钯催化不对称卡宾交叉偶联新方法,以环丁烷甲醛衍生的N-对甲苯磺酰肼与芳基溴为底物,成功实现了轴手性亚烷基环丁烷的高效不对称合成(图8c)[40]。该反应的核心在于钯催化体系与Xu-Phos配体的协同作用:Xu14通过1-金刚烷基的空间位阻效应及二甲氧基的电子效应调控卡宾中间体的优势构象,经对映选择性迁移插入、中心手性中间体形成及β-H消除(中心手性向轴手性转移)的串联过程,实现了高对映选择性控制;且配体中的NH基团可通过配位作用稳定钯中心,为反应活性提供必要保障。该方法可顺利放大至1.0 mmol规模,其产物经水解、环化等后续转化,可高效合成吡咯、三唑等含氮杂环及1,2-氨基醇等结构——这些化合物均为药物及生物活性分子的核心骨架,凸显了该方法的合成应用价值。
亚磺酰胺在医药、农业化学及不对称转化中应用广泛,但其实用且高对映选择性的催化不对称合成方法鲜有报道。传统合成手段存在原子经济性差、步骤效率低或底物范围受限等问题,亟需开发新型合成策略。2024年,本课题组以亚磺酰胺(TrNSO)硫亲电试剂,通过Cu催化不对称加成反应高效合成手性芳基亚磺酰胺(图9)[41]。研究发现,增加Xu-Phos的位阻并降低膦的电子密度,可提高产率和对映选择性。该反应兼容氟、氯、溴、酯基等多种官能团,产物可通过立体专一性转化生成磺酰亚胺氟化物、磺酰亚胺酰胺等衍生物。DFT计算揭示,迁移插入为对映选择性决定步骤,亚磺酰胺氧原子与配体C—H键的非共价相互作用是高对映选择性的关键。
图9 Xu-Phos在铜催化不对称反应中的应用[41]
Fig．9 Application of Xu-Phos in Cu-catalyzed asymmetric reaction[41]
不对称氢化因原子经济性等优势在手性化合物合成中意义重大,但手性单齿膦配体研究较少,且直接不对称还原胺化中仲胺参与的反应研究相对匮乏。2024年,本课题组首次将Xu-Phos作为手性单齿膦配体应用于金属Ir催化的不对称反应中,实现酮与仲胺的直接不对称还原胺化反应(图10)[42]。实验结果表明,该反应体系具有广泛的底物适用性:无论是带有吸电子基团或供电子基团的芳香酮,还是环状、非环状结构的仲胺,均能顺利参与反应,并以优异的产率和对映选择性高效合成一系列手性叔胺化合物。通过此合成策略仅经两步反应便成功制备了治疗痴呆症的药物Rivastigmine,证明了其在实际生产中的应用潜力。
图10 Xu-Phos在铱催化不对称反应中的应用[42]
Fig．10 Application of Xu-Phos in Ir-catalyzed asymmetric reaction[42]
本文系统总结了自2018年以来Xu-Phos配体在过渡金属催化不对称反应领域的研究进展。研究表明,Xu-Phos配体通过显著提升反应活性与对映选择性,在不对称催化转化中发挥了关键作用。该配体在钯催化的系列不对称反应中展现出独特优势,具体涵盖:去芳香化Mizoroki-Heck反应、分子内/分子间Heck反应、还原Heck反应、碳碘化反应、Heck/Suzuki偶联反应、Heck/Sonogashira偶联反应、Heck/Cacchi反应、Heck/硼化反应、Heck/C—H键活化反应、Heck/开环反应、Heck/Tsuji-Trost反应、碳胺化反应、碳醚化反应、分子内C—H键活化反应及消除反应等。此外,Xu-Phos配体在铜催化的不对称加成反应(用于合成手性芳基亚磺酰胺)以及铱催化的酮与仲胺直接不对称还原胺化反应中亦表现优异。
尽管Pd/Cu/Ir-Xu-Phos催化体系已成功应用于构建高对映体富集的环状与非环状化合物,但其研究潜力仍有待进一步挖掘。未来可从基本骨架、电子效应及空间位阻等维度对Xu-Phos配体进行结构修饰,开发更多新型亚磺酰胺膦配体。此外,深入探究反应机理将为设计新型配体及拓展Xu-Phos配体应用范围提供理论支撑。本文期望为该领域研究提供思路与借鉴,激发更多科研工作者投身于这一充满活力的研究领域。
[1]Surry D S,Buchwald S L．Angew．Chem．Int．Ed．,2008,47(34):6 338-6 361．
[2]Hashimoto T,Maruoka K．Chem．Rev．,2015,115(11):5 366-5 412．
[3]Zhang Z M,Chen P,Li W,Niu Y,Zhao X L,Zhang J L．Angew．Chem．Int．Ed．,2014,53(17):4 350-4 354．
[4]Li W,Zhang J L．Acc．Chem．Res．,2024,57(4):489-513．
[5]Han X Q,Wang L,Yang P,Liu J Y,Xu W Y,Zheng C,Liang R X,You S L,Zhang J L,Jia Y X．ACS Catal．,2022,12(1):655-661．
[6]Zhou L,Ma L,Xu B,Zhang Z M,Zhang J L．Chin．J．Chem．,2024,42(20):2 466-2 470．
[7]Zhu C,Chu H,Li G,Ma S,Zhang J L．J．Am．Chem．Soc．,2019,141(49):19 246-19 251．
[8]Minatti A,Zheng X,Buchwald S L．J．Org．Chem．,2007,72(24):9 253-9 258．
[9]Shen C,Liu R,Fan R,Li Y,Xu T,Gao J,Jia Y．J．Am．Chem．Soc．,2015,137(15):4 936-4 939．
[10]Yue G,Lei K,Hirao H,Zhou J．Angew．Chem．Int．Ed．,2015,54(22):6 531-6 535．
[11]Mannathan S,Raoufmoghaddam S,Reek J N H,Vries J G,Minnaard A J．ChemCatChem,2017,9(4):551-554．
[12]Kong W,Wang Q,Zhu J．Angew．Chem．Int．Ed．,2017,56(14):3 987-3 991．
[13]Zhang Z M,Xu B,Qian Y,Wu L,Wu Y,Zhou L,Liu Y,Zhang J L．Angew．Chem．Int．Ed．,2018,57(32):10 373-10 377．
[14]Zhang H,Xu B,Zhou L,Zhang Z M,Zhang J L．Green Synth．Catal．,2024,5(2):102-107．
[15]Zhang Z M,Xu B,Wu L,Wu Y,Qian Y,Zhou L,Liu Y,Zhang J L．Angew．Chem．Int．Ed．,2019,58(41):14 653-14 659．
[16]Chen Q,Li S,Xie X,Guo H,Yang J,Zhang J L．Org．Lett．,2021,23(11):4 099-4 103．
[17]Zhou L,Li S,Xu B,Ji D,Wu L,Liu Y,Zhang Z M,Zhang J L．Angew．Chem．Int．Ed．,2020,59(7):2 769-2 775．
[18]Zhang Z M,Xu B,Wu L,Zhou L,Ji D,Liu Y,Li Z,Zhang J L．J．Am．Chem．Soc．,2019,141(20):8 110-8 115．
[19]Whyte A,Bajohr J,Arora R,Torelli A,Lautens M．Angew．Chem．Int．Ed．,2021,60(37):20 231-20 236．
[20]Wu Y,Xu B,Zhao G,Pan Z,Zhang Z M,Zhang J L．Chin．J．Chem．,2021,39(12):3 255-3 260．
[21]Wu Y,Wu L,Zhang Z M,Xu B,Liu Y,Zhang J L．Chem．Sci．,2022,13:2 021-2 025．
[22]Xu B,Ji D,Wu L,Zhou L,Liu Y,Zhang Z M,Zhang J L．Chem．,2022,8(3):836-849．
[23]Ma X,Feng A,Zhang D．J．Phys．Chem．A,2023,127(42):8 882-8 891．
[24]Fang C,Wang Q P,Xu B,Zhang Z M,Zhang J L．Chem．Sci．,2024,15:5 573-5 580．
[25]Dong K,Fang C,Li Z,Xu B,Zhang Z M,Zhang J L．Chin．J．Chem．,2025,43:2 199-2 205．
[26]Xu B,Ji D,Zhang Z M,Zhang J L．Adv．Sci．,2024,11(40):2 406 443．
[27]Liu L,Cheng F,Meng C,Zhang A A,Zhang M,Xu K,Ishida N,Murakami M．ACS Catal．,2021,11(14):8 942-8 947．
[28]Cao K,Zhang Z M,Zhang J L,Chen F．Org．Lett．,2021,23(24):9 520-9 525．
[29]Li Y L,Zhang P C,Wu H H,Zhang J L．J．Am．Chem．Soc．,2021,143(33):13 010-13 015．
[30]Zhang L Z,Zhang P C,Wang Q,Zhou M,Zhang J L．Nat．Commun．,2025,16:930．
[31]Wang Y,Wang L,Chen M,Tu Y,Liu Y,Zhang J L．Chem．Sci．,2021,12:8 241-8 245．
[32]Zhang S,Wu S,Wang Q,Xu S,Han Y,Yan C G,Zhang J L,Wang L．Angew．Chem．Int．Ed．,2023,62(20):e202 300 309．
[33]Zhu S,Ye Z,Chen M J,Wang L,Wang Y Z,Zhang K N,Li W B,Ding H M,Li Z,Zhang J L．Nat．Commun．,2023,14:7 611．
[34]Zhu S,Chen M,Shen H,Ding H,Li W,Zhang J L．Chin．Chem．Lett．,2024,35(11):109 879．
[35]Zhang A A,Chen C,Gao Y,Mo M,Shen R Z,Zhang Y H,Ishida N,Murakami M,Liu L．Green Synth．Catal．,2021,2(3):311-314．
[36]Xia Y,Xu B,Zhang Z M,Zhang J L．Green Synth．Catal．,2025,doi:10．1016/j．gresc．2025．06．004．
[37]Ma C,Sun Y,Liu S,Li Z M,Yang J,Guo H,Zhang J L．Chem．Catal．,2022,2(11):3 196-3 206．
[38]Han J,Liu S,Wang H,Wang J,Qian H,Li Z,Ma S M,Zhang J L．Sci．Adv．,2023,9(11):1 002．
[39]Ning X,Chen Y,Hu F,Xia Y．Org．Lett．,2021,23(21):8 348-8 352．
[40]Ning X,Zhao T,Zhu Y,Liu B,Yan X,Xia Y．J．Am．Chem．Soc．,2025,147(20):16 773-16 780．
[41]Shi Y,Yuan Y,Li J,Yang J,Zhang J L．J．Am．Chem．Soc．,2024,146(26):17 580-17 586．
[42]Luo Z,Fan T,Luo J,Liu Y,Zhang J L．Org．Chem．Front．,2024,11:6 735-6 741．