碱促进下2,3-二取代苯并呋喃的高效合成

苯并呋喃类化合物是一类重要的苯并稠杂环化合物,其独特的结构赋予了多样的活性,使其在药物研发、农药创制和材料科学等领域具有核心价值[1-3],被用于治疗心律失常、痛风、病毒感染、细菌感染等。因此,该类化合物受到了科学家们的密切关注,并且开发了一系列高效的合成方法[4-7]。此外,苯并呋喃骨架本身也是一种极其重要的合成子,是构建众多复杂功能分子的关键砌块[8-10]。在众多的苯并呋喃类化合物中,2,3-二取代苯并呋喃同样表现出优异的生物活性。然而,由于合成难度比无取代或者单取代苯并呋喃更高,目前其相关合成方法的报道相对较少,且部分反应条件较为苛刻。例如Suresh等[11]于2019年报道了碱促进下邻羟基肉桂酸酯或邻羟基查尔酮可与γ-溴代巴豆酸酯的反应,合成了2,3-二取代苯并呋喃类化合物。然而,该策略需使用高沸点溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP),并在120 ℃的高温下进行,反应条件较为苛刻,后处理过程中反应溶剂不易去除。因此,发展条件温和、操作简便的合成方法具有重要研究价值与必要性。基于本课题组在碱促进下α,β-不饱和酮[12-14]、γ-溴代巴豆酸酯[15-17]参与的串联反应等方面的研究兴趣和研究基础。设想2,3-二取代苯并呋喃类化合物可由方便易得的邻羟基查尔酮与γ-溴代巴豆酸酯在碱促进下高效构建。通过实验的不断尝试并实现了上述设想。在此,本文报道了一种碱促进下邻羟基查尔酮与γ-溴代巴豆酸酯的一锅多步串联反应,高效合成一系列2,3-二取代苯并呋喃类化合物。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

ME204E型电子分析天平(瑞士METTLER-TOLEDO有限公司);PL-MD-5型溶剂纯化系统(北京逸峰科技有限公司);ZNCL-B型智能磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司);EYELA SB-1100型旋转蒸发仪(上海埃朗仪器有限公司);SHZ-D(Ⅲ)型循环水式多用途真空泵(郑州市亚荣仪器有限公司);ZF-1A型三用紫外分析仪(上海骥辉分析仪器有限公司);GZX-9240MBE型数显鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司医疗设备厂);DZF-6020型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);Bruker AV 400 MHz型核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司)。

邻羟基苯甲醛、γ-溴代巴豆酸甲酯(上海皓鸿生物医药科技有限公司);二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)(上海麦克林生化科技股份有限公司);碳酸铯(上海毕得医药科技股份有限公司);盐酸、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙腈、无水乙醇、无水硫酸钠(国药集团化学试剂有限公司);石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、丙酮(Acetone)、四氢呋喃(THF)(武汉欣申试化工科技有限公司)。所用试剂均为分析纯,所用溶剂在使用前通过溶剂纯化系统处理。

从供应商处购买的材料无需进一步纯化即可直接使用。使用硅胶板(GF254,青岛谱科分离材料有限公司)进行薄层色谱法(TLC)监测。通过硅胶(粒度为200～300目,青岛海洋化工有限公司)进行柱色谱法分离。用V(石油醚(PE))∶V(乙酸乙酯(EA))∶V(二氯甲烷(DCM))洗脱。

1.2 实验方法

1.2.1 邻羟基查尔酮(1a)的合成路线

圆底烧瓶中加入磁子,依次加入30 mL乙醇、266.5 mg(2.2 mmol)邻羟基苯甲醛、240.3 mg(2.0 mmol)苯乙酮,然后缓慢加入4.0 mL(40%)KOH。混合物在室温下搅拌12 h。反应完成(由TLC监测)后,混合物缓慢加入1 mol/L HCl,将反应液pH调节至中性,过滤后在真空中干燥,得到336.4 mg产物邻羟基查尔酮,产率56%,黄绿色固体。产物的核磁数据与文献[18]相一致。

1.2.2 (E)-4-[2-((E)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基)苯氧基]丁-2-烯酸甲酯的合成(3a′)的制备圆底烧瓶中加入磁子,依次加入1.0 mL乙腈、22.4 mg(0.1 mmol)邻羟基查尔酮、32.6 mg(0.1 mmol)碳酸铯,然后缓慢加入17.9 mg(0.1 mmol)γ-溴代巴豆酸甲酯,混合物在室温下搅拌2 h。反应完成(由TLC监测)后,混合物加入饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥、合并有机相,减压除去溶剂,经柱层析分离(V(PE)∶V(EA)=20∶1)得到29.0 mg化合物3a′,产率90%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.17(d,1H,J=15.9 Hz);8.04(d,2H,J=7.2 Hz);7.70(d,1H,J=7.6 Hz);7.64(d,1H,J=15.9 Hz);7.60(d,1H,J=7.2 Hz);7.53(t,2H,J=7.4 Hz);7.42～7.35(m,1H),7.16(dt,1H,J=15.8,4.0 Hz);7.06(t,1H,J=7.5 Hz);6.91(d,1H,J=8.3 Hz);6.23(d,1H,J=15.8 Hz),4.84(dd,2H,J=4.0,1.6 Hz),3.79(s,3H)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：191.1,166.4,157.0,142.1,140.0,138.4,132.6,131.7,129.3,128.61,128.55,124.3,123.3,122.1,121.6,112.4,66.9,51.8。HRMS(ESI),C20H18O4Na+,实测值(计算值),m/z：345.1097(345.1091)[M+Na]+。

1.2.3 (E)-3-[3-(2-氧代-2-苯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基]丙烯酸甲酯的合成(3a″)的制备圆底烧瓶中加入磁子,依次加入1.0 mL乙腈、32.2 mg(0.1 mmol)化合物3a′、32.6 mg(0.1 mmol)碳酸铯,混合物在室温下搅拌12 h。反应完成(由TLC监测)后,混合物缓慢加入饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥、合并有机相,减压除去溶剂,经柱层析分离(V(PE)∶V(EA)=20∶1)得到28.9 mg化合物3a″,产率89%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.96～7.90(m,2H);7.63～7.56(m,1H);7.50～7.44(m,2H);7.22～7.15(m,2H);6.96～6.86(m,3H);6.18(dd,1H,J=15.7,1.6 Hz);5.61(ddd,1H,J=8.6,5.3,1.7 Hz);4.36(td,1H,J=8.6,6.1 Hz);3.76(s,1H);3.64(s,3H);3.29(dd,2H,J=7.2,4.9 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：198.3,166.2,158.7,142.8,136.6,133.6,129.5,129.0,128.8,128.2,124.6,123.1,121.3,110.1,83.9,51.8,41.1,40.2。HRMS(ESI),C20H18O4Na+,实测值(计算值),m/z：345.1097(345.1103)[M+Na]+。

1.2.4 2,3-二取代苯并呋喃(3)的制备

将0.1 mmol邻羟基查尔酮、1.0 mL乙腈、0.2 mmol Cs2CO3加入到反应管中后,再加入0.15 mmol γ-溴代巴豆酸酯,在室温下反应,通过TLC监测到原料消耗完后加入0.1 mmol DBU,继续搅拌12 h。将反应液中和后,减压除去溶剂,经柱层析分离(V(PE)∶V(EA)∶V(DCM)=20∶1∶1)得到2,3-二取代苯并呋喃(3)。

1.2.5 产物核磁表征

3-((3-2-氧代-2-苯乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3a)的合成:28.7 mg,产率89%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.13～8.02(m,2H);7.64～7.56(m,1H);7.53～7.46(m,2H);7.44～7.35(m,2H);7.25～7.14(m,2H);4.34(s,2H);3.66(s,3H);3.09(t,2H,J=7.4 Hz);2.78(d,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：196.3,172.9,154.1,153.8,136.5,133.3,129.2,128.7,128.3,123.7,122.5,119.2,110.9,108.7,51.8,33.7,32.1,22.0。HRMS(ESI),实测值(计算值),C20H18O4Na+,m/z：345.1097(345.1104)[M+Na]+。

3-((3-2-氧代-2-苯乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸乙酯(3b)的合成:26.2 mg,产率78%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.16～8.00(m,2H);7.66～7.56(m,1H);7.54～7.46(m,2H);7.43～7.33(m,2H);7.25～7.12(m,2H);4.34(s,2H);4.12(q,2H,J=7.1 Hz);3.09(t,2H,J=7.4 Hz);2.75(t,2H,J=7.4 Hz);1.23(t,3H,J=7.1 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：196.3,172.5,154.1,154.0,136.5,133.3,129.2,128.7,128.3,123.7,122.4,119.2,110.8,108.6,60.6,33.8,32.4,22.0,14.1。HRMS(ESI),C21H20O4Na+,实测值(计算值),m/z：359.1254(359.1247)[M+Na]+。

3-((3-2-氧代-2-苯乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸苄酯(3c)的合成:22.3 mg,产率56%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.07(dd,2H,J=8.4,1.4 Hz);7.64～7.57(m,1H);7.54～7.46(m,2H);7.45～7.38(m,2H);7.36～7.28(m,5H);7.26～7.15(m,2H);5.12(s,2H);4.31(s,2H);3.13(t,2H,J=7.3 Hz);2.85(t,2H,J=7.3 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：196.3,172.2,154.0,153.7,136.5,135.7,133.3,129.1,128.6,128.5,128.3,128.2,128.1,123.6,122.4,119.2,110.8,108.7,66.4,33.7,32.3,22.0。HRMS(ESI),C26H22O4Na+,实测值(计算值),m/z：421.1410(421.1415)[M+Na]+。

3-((3-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3d)的合成:28.5 mg,产率81%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.05(d,2H,J=8.8 Hz);7.39(dd,2H,J=7.6,1.4 Hz);7.24～7.14(m,2H);7.01～6.94(m,2H);4.28(s,2H);3.87(s,3H);3.66(s,3H);3.09(t,2H,J=7.4 Hz);2.77(t,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：194.8,172.9,163.6,154.0,153.7,130.6,129.6,129.2,123.6,122.4,119.3,113.8,110.8,109.0,55.5,51.7,33.4,32.1,22.0。HRMS(ESI),C21H20O5Na+,实测值(计算值),m/z：375.1203(375.1206)[M+Na]+。

3-((3-2-(3-三氟甲基)-2-氧代乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3e)的合成:31.2 mg,产率80%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.32(s,1H);8.25(d,1H,J=7.8 Hz);7.85(d,1H,J=7.8 Hz);7.64(t,1H,J=7.8 Hz);7.44～7.33(m,2H),7.25～7.15(m,2H);4.37(s,2H);3.65(s,3H);3.09(t,2H,J=7.4 Hz);2.78(t,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：195.0,172.8,154.1,154.0,137.0,131.5,131.2,129.7(q,J=3.7 Hz),129.4,128.9,125.2(q,J=3.9 Hz),123.9,122.6,121.0(q,J=246.4 Hz),119.1,111.0,108.2,51.8,34.0,32.0,22.0。19FNMR,(CDCl3,376 MHz),δ：-62.8。HRMS(ESI),C21H20O5Na+,实测值(计算值),m/z：413.0974(413.0971)[M+Na]+。

3-(3-(2-(萘-2-基)-2-氧代乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3f)的合成:24.5 mg,产率66%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.64(s,1H);8.10(dd,1H,J=8.6,1.8 Hz);8.00(dd,1H,J=8.1,1.4 Hz);7.96～7.87(m,2H);7.68～7.54(m,2H);7.50～7.37(m,2H);7.26～7.14(m,2H);4.48(s,2H);3.67(s,3H);3.14(t,2H,J=7.4 Hz);2.80(t,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：196.2,172.9,154.1,153.9,135.6,133.8,132.5,130.0,129.6,129.2,128.6,127.8,126.9,124.0,123.7,122.5,119.3,110.9,108.9,51.8,33.8,32.1,22.0。HRMS(ESI),C24H20O4Na+,实测值(计算值),m/z：395.1254(395.1249)[M+Na]+。

3-(3-(2-(噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3g)的合成:30.2 mg,产率92%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz,),δ：7.92～7.84(m,1H);7.70～7.61(m,1H);7.49～7.33(m,2H);7.25～7.12(m,3H);4.26(s,2H);3.66(s,3H);3.13(t,2H,J=7.4 Hz);2.79(t,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：189.2,172.9,154.0,143.5,134.0,132.3,129.0,128.2,123.7,122.5,119.3,110.8,108.6,51.8,34.5,32.1,22.0。HRMS(ESI),C18H16O4SNa+,实测值(计算值),m/z：351.0662(351.0668)[M+Na]+。

3-(3-(2-氧丙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3h)的合成:22.2 mg,产率85%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：7.47～7.32(m,2H);7.26～7.15(m,2H);3.73(s,2H);3.66(s,3H);3.07(t,2H,J=7.3 Hz);2.78(t,2H,J=7.3 Hz);2.19(s,3H)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：205.5,172.7,154.0,153.8,128.8,123.8,122.6,119.0,110.9,108.6,51.8,38.8,32.0,29.1,21.7。HRMS(ESI),C15H16O4Na+,实测值(计算值),m/z：283.0941(283.0950)[M+Na]+。

3-(6-甲基-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3i)的合成:20.8 mg,产率62%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.13～8.02(m,2H);7.66～7.57(m,1H);7.52(dd,2H,J=8.4,7.0 Hz);7.37～7.28(m,2H);7.17(dd,1H,J=8.6,2.0 Hz);4.32(s,2H);3.65(s,3H);3.07(t,2H,J=7.4 Hz);2.76(t,2H,J=7.4 Hz)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：195.8,172.7,155.5,152.5,136.4,133.5,130.7,128.8,128.3,128.1,123.9,119.0,111.8,108.6,51.8,33.5,32.0,22.0。HRMS(ESI),C21H20O4Na+,实测值(计算值),m/z：359.1254(359.1252)[M+Na]+。

3-(5-氯-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯并呋喃-2-基)丙酸甲酯(3j)的合成:23.2 mg,产率65%,黄色固体。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ：8.10～8.01(m,2H);7.63～7.55(m,1H);7.48(dd,2H,J=8.4,6.8 Hz);7.26～7.18(m,2H);7.04～6.97(m,1H);4.31(s,2H);3.66(s,3H);3.07(t,2H,J=7.4 Hz);2.75(t,2H,J=7.4 Hz);2.43(s,3H)。13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ：196.4,172.9,154.5,153.1,136.6,133.9,133.2,128.7,128.3,126.6,123.8,118.7,111.1,108.5,51.8,33.9,32.2,22.0,21.6。HRMS(ESI),C20H17O4ClNa+,实测值(计算值),m/z：379.0708(379.0709)[M+Na]+。

2 结果与讨论

2.1 反应初步尝试

使用邻羟基查尔酮(1a)与γ-溴代巴豆酸酯(2a)为模版底物进行反应的初步尝试,并以89%的分离产率得到目标化合物2,3-二取代苯并呋喃3a。

2.2 反应条件的优化

采用模板底物化合物1a和2a进行反应条件的优化。

2.2.1 碱种类的筛选

如表1所示,在室温下,乙腈作为溶剂,首先对常用碱的种类进行了筛选,例如K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、DIPEA和DBU等,其中K2CO3和Cs2CO3作碱时,只能以痕量得到2,3-二取代苯并呋喃(3a),主要得到的副产物是2,3-二取代二氢苯并呋喃(3a″)。当分别使用NaOH和KOH作碱时,能够分别以35%和21%得到目标产物3a。随后进行了有机碱的筛选,当碱为DBU时能以68%的产率得到目标产物3a,明显高于其他碱所获得的化合物产率,因此以DBU作为最优的碱进行下一步条件筛选。

2.2.2 溶剂种类的筛选

如表2所示,当确定选择DBU作为碱后,随后对有机溶剂进行了筛选,例如Acetone、DMSO、DMF、THF和EtOH等。通过实验结果发现,使用MeCN作溶剂时,产物3a的产率(68%)最高。因此,选用MeCN作为反应最优溶剂进行下一步筛选。

2.2.3 混合碱种类的筛选

通过碱和溶剂的筛选,确定了以DBU作为碱、乙腈作为溶剂时,目标产物3a的分离产率可达到68%。通过控制实验发现,当使用Cs2CO3作为碱时,以89%的产率得到2,3-二取代二氢苯并呋喃(3a″)。进一步机理研究表明,2,3-二取代二氢苯并呋喃(3a″)在DBU的作用下能够高效转化为2,3-二取代苯并呋喃(3a),且此转化步骤是提升整体反应效率的关键路径。基于此发现,对碱的协同使用进行了当量优化(表3)。最终确定的最佳条件为:0.2 mmol Cs2CO3,0.1 mmol DBU。在双碱体系下,反应实现了最高的产率。故确定混合碱的种类为Cs2CO3和DBU。

通过对关键反应碱的种类、溶剂的种类、混合碱的种类的筛选后,确定最优条件为:室温下,将0.1 mmol邻羟基查尔酮(1a)、1.0 mL乙腈、0.2 mmol Cs2CO3加入到反应管中,再加入0.15 mmol γ-溴代巴豆酸酯(2a),反应监测(TLC)到原料消耗完后加入0.1 mmol DBU,在室温下搅拌12 h。然后将反应液中和后,减压除去溶剂,经柱层析分离(V(PE)∶V(EA)∶V(DCM)=20∶1∶1)后得到目标产物3a。

2.3 反应的普适性考察

在确定最佳反应条件的基础上,进一步探索了反应在邻羟基查尔酮(1)与γ-溴代巴豆酸酯(2)的底物适用性。结果表明(图6),当γ-溴代巴豆酸酯的酯基为甲酯、乙酯、苄酯时,反应均能以中等到优异的产率获得目标产物3,无论是烷基酯或芳基酯都未对反应产生明显影响。随后更换了不同的邻羟基查尔酮,不同的取代基对反应没有产生明显影响,无论是芳基(4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、萘、噻吩)还是烷基(甲基)均能以中等至优秀产率获得相应的目标产物。如图6所示的10个2,3-二取代苯并呋喃化合物,均通过本方法合成得到。

2.4 苯并呋喃类化合物的合成机理探究

通过控制实验对反应的机理进行研究(图7)。首先,以0.1 mmol邻羟基查尔酮(1a)与0.1 mmol γ-溴代巴豆酸甲酯(2a)为模板反应,在0.1 mmol Cs2CO3的作用下,以90%的产率获得化合物3a′(式1),该化合物是通过邻羟基查尔酮中的羟基氧对γ-溴代巴豆酸酯进行SN2取代反应所产生。该中间体3a′在0.1 mmol Cs2CO3的作用下,发生分子内烯丙基迈克尔加成反应,以89%的产率获得2,3-二取代二氢苯并呋喃(3a″,式2)。此外,该化合物3a″在DBU作用下,发生烯键移位,生成2,3-二取代苯并呋喃(3a,式3)。上述控制实验说明化合物3a′和3a″可能是反应过程中的中间体。

2.4.2 苯并呋喃化合物的机理推测

根据文献[19]和上述控制实验的结果,本文提出了相应的可能反应机理(图8)。首先,羟基查尔酮1a在Cs2CO3的介导下去质子化,形成氧负离子中间体Int-1,该中间体与γ-溴代巴豆酸甲酯2a发生SN2取代反应,生成化合物3a′。随后,化合物3a′在另一分子Cs2CO3的介导下去质子化,形成烯丙基负离子中间体Int-2。该中间体发生分子内烯丙基迈克尔加成反应,生成2,3-二取代二氢苯并呋喃(3a″)。最后,化合物3a″在DBU的介导下,发生烯键的移位,形成最终的芳构化产物3a。

3 结论

本文报道了一种双碱协同促进下邻羟基查尔酮与γ-溴代巴豆酸酯发生串联反应高效合成 2,3-二取代苯并呋喃类化合物的方法。该合成方法可以在室温条件下进行,取代基对反应无明显影响,普适性良好,底物拓展测试合成的10个目标化合物,产率中等到优秀,为苯并呋喃的合成提供新的方法。合成的2,3-二取代苯并呋喃类化合物为相关生物活性测试提供了物质保障。

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