图1 Breslow中间体的形成
Fig．1 Formation of Breslow intermediates
氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)是一类含有卡宾碳及至少一个氮原子的环状卡宾。NHC具有较强的σ-供电子能力和易于调控的立体电子特性。1958年,Breslow等[1]在研究噻唑鎓盐催化安息香缩合反应机理时,首次提出“Breslow中间体”(二氨基烯醇)的概念(图1)。这一发现为NHC配体作为潜在催化活性物种提供了理论基础。此后,NHC配体作为一种高效的有机小分子催化剂,受到化学家们的广泛关注并逐步发展。
图1 Breslow中间体的形成
Fig．1 Formation of Breslow intermediates
1991年,Arduengo等[2]成功分离出稳定的游离NHC配体。1995年,Herrmann等[3]报道了首例NHC-钯金属配合物,将其成功应用于交叉偶联反应中,充分体现了NHC配体在催化领域的巨大潜力(图2)。近三十年来,NHC配体及其金属配合物的研究发展迅速[4-8]。化学家们利用NHC配体作为配体替代传统膦配体,开发出具有高稳定性的过渡金属催化剂,实现了多种化学转化[9-11]。在此基础上,化学家们进一步深入探索,利用NHC配体独特的性质实现具有挑战性的化学反应[12,13]。
图2 游离氮杂环卡宾配体和首例氮杂环卡宾-钯金属配合物[2,3]
Fig．2 Free NHC ligand and the first NHC-palladium metal complex[2,3]
氮杂环卡宾基态存在单线态和三线态两种形式,通常以单线态形式存在并参与反应。单线态氮杂环卡宾碳原子为sp2杂化,3个sp2杂化轨道分别被2个取代基和一对孤对电子占据,同时存在1个空p轨道(图3)。与卡宾碳相连的2个氮原子p轨道上的孤对电子能与卡宾碳原子的空p轨道形成3中心4电子的共轭体系,从而增加卡宾碳的电子云密度。然而,这2个氮原子电负性较大,其吸电子作用又会使卡宾碳原子上的孤对电子的电子云密度降低。此外,当氮杂环卡宾骨架结构中含有双键时,双键也会参与体系的共轭。在这些因素的综合作用下,NHC配体的σ-供电子能力会显著优于传统膦配体,从而可以显著降低C—X键氧化加成的活化能[14,15]。NHC配体还能与金属形成较强的共价键,使得NHC-金属配合物催化剂具备热稳定性高、对空气和水不敏感等一系列优异性性能。
图3 氮杂环卡宾配体的电子效应
Fig．3 Electronic effects of NHC ligands
另一方面,NHC配体中氮原子上的取代基为空间位阻调控提供了便利。通过引入大体积基团,可有效促进还原消除过程的进行。在NHC-金属配合物中,金属NHC配体具有固定的配比关系,在催化过程中几乎无需使用过量的NHC配体即可高效促进反应进行。因此,在碳氢键活化、烯烃复分解以及催化低活性芳基氯化物的交叉偶联等众多重要反应中,NHC-金属配合物展现出了广泛的应用前景。
从结构演变来看,NHC的骨架从最初的经典五元环体系(如咪唑、咪唑啉、噻唑、噁唑等),逐渐拓展至三氮唑型、环烷氨型、介离子卡宾型及六、七元环等多种体系。代表性氮杂环卡宾配体的结构如图4所示。
图4 代表性氮杂环卡宾配体的结构
Fig．4 Structures of representative NHC ligands
IPrBIDEA(BIDEA=bis(imino)-9,10-dihydro-9,10-ethenoanthracene)作为一种具有立体三维骨架的大位阻氮杂环卡宾钯配合物,不仅能够便捷地调控电子效应,还能精准地控制空间位阻效应(图5)。在咪唑环母体上引入形似蝴蝶翅膀的芳环,这一创新性的设计能够有效限制芳胺环绕碳-氮键发生翻转,进而抑制β-氢消除以及催化剂失活,从而显著提高了催化剂的周转数和催化活性。这种集高稳定性、高选择性及高效性于一体的氮杂环卡宾及其金属配合物,在金属有机化学、催化化学以及有机合成化学等相关领域具有重要的意义。本综述重点围绕氮杂环卡宾金属配合物IPrBIDEA的设计、合成及其在有机合成中的应用展开了深入探讨。
图5 IPrBIDEA-Pd配合物的结构
Fig．5 Structure of the IPrBIDEA-Pd complex
IPrBIDEA-Pd配合物的合成方法如图6所示[16,17]。首先,蒽与碳酸亚乙烯酯经Diels-Alder反应生成桥环化合物A。随后,化合物A发生水解反应转化为二醇化合物B。接着,化合物B经Swern氧化反应生成邻二羰基化合物C。在对甲苯磺酸的催化下,化合物C与2,6-二异丙基苯胺发生缩合反应,得到席夫碱D。化合物D与氯甲基乙基醚发生环合反应,生成IPrBIDEA盐酸盐E。最后,在碱性条件下,IPrBIDEA盐酸盐与PdCl2和3-氯吡啶配位,即可得到IPrBIDEA-Pd配合物F。该配合物为淡黄色固体,在室温空气中可以稳定存在,CAS号为2419881-02-8。
图6 IPrBIDEA-Pd配合物的合成方法[16,17]
Fig．6 Synthesis of the IPrBIDEA-Pd complex[16,17]
IPrBIDEA-Pd配合物的核磁氢谱表征如图7所示,1HNMR(CDCl3,600 MHz),δ:8.45(d,1H,J=2.3 Hz);8.37(dd,1H,J=5.6,1.1 Hz);7.57(t,2H,J=7.7 Hz);7.47～7.46(m,1H);7.41(d,4H,J=7.8 Hz);7.21(dd,4H,J=5.3,3.2 Hz);6.97(dd,1H,J=8.2,5.6 Hz);6.89(dd,4H,J=5.4,3.1 Hz);5.16(s,2H);2.89～2.83(m,4H);1.38(d,12H,J=6.5 Hz);1.01(d,12H,J=6.5 Hz)。
图7 IPrBIDEA-Pd配合物的核磁共振氢谱
Fig．7 1HNMR spectrum of IPrBIDEA-Pd complex
IPrBIDEA-Pd配合物的核磁碳谱表征如图8所示,13CNMR(CDCl3,150 MHz),δ:150.4,150.3,149.4,147.9,137.2,132.6,131.7,130.4,124.9,124.3,124.2,124.1,47.4,28.3,27.1,23.9。
图8 IPrBIDEA-Pd配合物的核磁共振碳谱
Fig．8 13CNMR spectrum of IPrBIDEA-Pd complex
IPrBIDEA-Pd配合物晶体是通过将其二氯甲烷溶液向正己烷中扩散得到的,CCDC号为2258264,晶体结构如图9所示。单晶数据表明,钯呈现轻微扭曲的平面四边形,其中Pd-卡宾碳键长为1.965(4) Å。桥环骨架上的两个苯环类似蝴蝶的翅膀,在钯中心轴向上产生屏蔽效应,从而改变了芳环C—N基团的排列取向。具体而言,其中一个芳环C—N基团与配位平面呈垂直状态,二面角为89°,而另一个芳环C—N基团的二面角为80°。这两种不同的构象反映出,三维立体骨架的空间位阻效应促使芳基C—N基团更趋近于钯原子,从而对配合物的性质产生了显著影响。
图9 IPrBIDEA-Pd配合物的晶体结构
Fig．9 Crystal structure of IPrBIDEA-Pd complex
埋藏体积(%Vbur)是用于衡量配体位阻的重要参数之一。SambVca软件计算得出,IPrBIDEA配体的%Vbur为37.6%,显著高于常用的IPr配体(%Vbur=34.3%)以及IPrAn(%Vbur=34.7%),与IPent配体接近(%Vbur=37.9%)。立体位阻地图表明,在IPrBIDEA配体结构中,其庞大的IPr环系产生了较高的空间位阻效应。此外,桥环骨架上的两个苯环以及芳环C—N基团之间的排斥作用也导致该区域具有较大的空间位阻。
偕二氟环丙烷(gem-Difluorocyclopropanes)是一类重要的含氟环状有机化合物,其分子结构中含有1个环丙烷基团,且在同一碳原子上的2个氢原子被氟原子取代。近年来,关于偕二氟环丙烷的开环转化反应研究已取得显著进展,涵盖了过渡金属催化的交叉偶联反应、光催化开环反应以及电催化开环反应等多种类型[18,19]。然而,选择性还原偕二氟环丙烷以生成动力学产物—末端单氟烯烃的研究仍处于空白[20]。
2024年,中国人民大学吕雷阳/李志平课题组在这一领域取得了突破性进展[21]。他们首次报道了基于IPrBIDEA-Pd配合物催化的偕二氟环丙烷区域选择性开环脱氟氢化反应(图10)。该催化体系选用3,3-二甲基烯丙基硼酸酯作为新型负氢供体,能够在温和的条件下高效地生成末端氟代烯烃。该反应对偕二氟环丙烷底物展现出广泛的适用性和良好的官能团兼容性。一系列芳环取代的偕二氟环丙烷,包括邻位、间位、对位甲基取代,以及对位叔丁基、苯基、甲氧基、苄氧基、N,N-二苯基、对甲苯磺酰基、N-乙酰基等取代类型的底物,均能顺利参与反应,以中等到良好的收率得到相应的末端氟代烯烃产物。吲哚、二茂铁、咔唑等衍生的偕二氟环丙烷也可顺利转化。此外,二乙酰葡萄糖、二氢胆固醇、α-生育酚等生物活性分子,也可通过该反应引入末端氟代烯基团,从而为药物分子的功能化开辟了新的路径。
图10 IPrBIDEA-Pd配合物催化偕二氟环丙烷的选择性还原反应[21]
Fig．10 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed selective reduction of gem-difluorocyclopropanes[21]
可能的反应机理如图11所示。IPrBIDEA-Pd催化剂首先与偕二氟环丙烷发生氧化加成反应,生成四元环钯中间体A。中间体A随后经历β-F消除过程,转化为2-氟代π-烯丙基Pd(Ⅱ)中间体B。接下来,二甲基烯丙基硼酸酯与中间体B发生转金属化反应,生成双烯丙基钯中间体C。DFT计算表明,中间体C可进一步形成双η1-配位[22]的物种D,并通过分子内3,4′-负氢直接转移的路径实现氟代烯丙基的还原。理论计算还显示,生成末端烯烃的过渡态能量相较于生成内烯的过渡态低1.5 kcal/mol,这一能量差异为反应的区域选择性提供了理论依据。此外,通过核磁共振氢谱可以定量检测到二甲基烯丙基硼酸酯反应生成的副产物异戊二烯,证实了其在反应中作为还原剂的角色。
图11 IPrBIDEA-Pd配合物催化偕二氟环丙烷选择性还原的反应机理
Fig．11 Reaction mechanism of IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed selective reduction of gem-difluorocyclopropanes
除了在偕二氟环丙烷还原反应中的应用,作者还发现,以IPrBIDEA-Pd为催化剂,二甲基烯丙基硼酸酯作为负氢供体,可以实现一系列烯丙基亲电试剂的高效、高选择性还原反应(图12)。例如,烯丙基氯、碳酸酯、醋酸酯、砜等底物均可被选择性还原为末端烯烃。同时,该催化体系还可用于乙烯基环氧乙烷、环丙烷、环状碳酸酯及噁唑啉酮的开环区域选择性还原反应,进一步拓展了其在有机合成领域的应用范围。
图12 IPrBIDEA-Pd配合物催化烯丙基衍生物的选择性还原反应
Fig．12 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed selective reduction of allyl derivatives
烯胺酮(Enaminones)是一类重要的烯烃衍生物,兼具烯胺的亲核性和烯酮的亲电性,常被用于合成含氮杂环类化合物。2024年,中国人民大学吕雷阳/李志平课题组采用IPrBIDEA-Pd配合物作为催化剂,成功实现了环状烯胺酮与偕二氟环丙烷的高效脱氟环化反应,为多取代吡咯类化合物的构筑提供了新方法(图13)[23]。研究显示,该反应具有广泛的底物适用性。芳环上带有供电子基或吸电子基取代的偕二氟环丙烷均能顺利参与反应,以中等至良好的收率生成相应的吡咯化合物。此外,苯并呋喃、二茂铁、烯基等基团取代的偕二氟环丙烷,以及雌酮和维生素E衍生的偕二氟环丙烷分子,也能与环状烯胺酮高效发生脱氟环化反应,生成结构多样的吡咯衍生物。值得注意的是,当烯胺酮芳环上带有不同电子效应和空间位阻的取代基时,反应仍能有效进行,进一步证明了该方法的普适性和实用性。
图13 IPrBIDEA-Pd配合物催化烯胺酮与偕二氟环丙烷的脱氟环化反应[23]
Fig．13 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed defluorinative cyclization of enaminones with gem-difluorocyclopropanes[23]
可能的反应机理如图14所示。与先前类似,IPrBIDEA-Pd催化剂与偕二氟环丙烷发生氧化加成以及β-F消除反应,生成2-氟代π-烯丙基 Pd(Ⅱ)中间体B。在碱性条件下,烯胺酮脱去质子之后与中间体B发生配位,进而形成双η1-配位中间体D。随后通过3,3′-还原消除过程[24],得到烯基氟中间体E。中间体E经过分子内环化和异构化过程,最终生成全取代的吡咯产物。
图14 IPrBIDEA-Pd配合物催化烯胺酮与偕二氟环丙烷脱氟环化反应的机理[24]
Fig．14 Mechanism of IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed defluorinative cyclization of enaminones with gem-difluorocyclopropanes[24]
此外,上述课题组还报道了IPrBIDEA-Pd配合物催化氟代烯丙基碳酸酯与烯丙基硼酸酯的交叉偶联,经由3,3′-还原消除过程,高选择性构建了一系列含氟取代的1,5-二烯[25]。该反应底物普适性较广,芳基、烷基等取代的2-氟烯丙基碳酸酯底物均适用于该转化(图15)。
图15 IPrBIDEA-Pd配合物催化氟代烯丙基碳酸酯与烯丙基硼酸酯的交叉偶联反应[25]
Fig．15 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed cross-coupling of fluoroallyl carbonates with allyl boronates[25]
钯催化的有机硼化合物与有机(拟)卤化物的偶联反应称为Suzuki-Miyaura(铃木-宫浦)反应。其反应条件温和、收率高,底物普适性广且官能团耐受性强,广泛应用于多取代烯烃、苯乙烯及联苯类衍生物的合成[26]。自发现以来,该反应便吸引了众多合成化学家的密切关注[27]。然而,历经40多年的发展,该反应仍存在一些问题,例如反应中杂芳基氯的反应活性偏低,碱性条件下杂芳基硼酸易发生脱硼质子化反应等[28]。
2023年,广东药科大学刘丰收课题组采用IPrBIDEA-Pd配合物作为催化剂,成功实现了杂芳基硼酸与杂芳基氯化物的偶联反应(图16)[29]。作者对不同杂芳基硼酸与杂芳基氯化物之间的Suzuki-Miyaura反应进行了深入探索,发现无论是缺电子还是富电子的杂芳基硼酸,都能在80 ℃的温度下,仅用0.5 h就以中等至优秀的收率得到目标产物。而此前报道的醚-咪唑型卡宾-钯配合物[30]催化杂芳基的Suzuki-Miyaura反应,却需要长达18 h。究其原因,主要是IPrBIDEA-Pd配合物独特的“蝴蝶效应”能够有效抑制CAr—N键的旋转,从而促进活性零价钯物种的快速释放。除此之外,该配合物的强σ-供电子能力也有助于促进惰性杂芳基氯的氧化加成反应。
图16 IPrBIDEA-Pd配合物催化芳基氯参与的Suzuki-Miyaura反应[29]
Fig．16 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed Suzuki-Miyaura reaction involving aryl chlorides[29]
进一步研究表明,多种杂芳基氯化物,例如吡啶、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、嘧啶、三嗪以及喹啉等,还有含有醛基、酯基、酰基、氰基及氨基等官能团的底物,均能兼容。并且亲电底物上带有吸电子基团的,其反应活性普遍高于带有供电子基团的。然而,当反应产物为强螯合配体如2,2′-联吡啶时,2个氮原子会与金属钯形成稳定的五元环螯合物,进而导致催化剂失活。
在此基础上,进一步探索了IPrBIDEA-Pd配合物催化的双芳基化反应(图17)。实验结果显示,噻吩-1-硼酸与2,5-二氯噻吩、2,6-二氯吡嗪以及2,6-二氯吡啶均能顺利发生反应,并以较高的收率生成相应的双芳基化产物。
图17 IPrBIDEA-Pd配合物催化的双芳基化反应
Fig．17 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed bisarylation reactions
共轭聚合物(Conjugated polymers)具有较强的光捕获能力,在聚合物太阳能电池、有机发光二极管、荧光探针、生物成像和光动力疗法等领域都具有重要的应用[31]。Suzuki-Miyaura缩聚反应已成为合成共轭聚合物的有效方法之一,目前该方法主要依赖二溴代芳烃和二碘代芳烃衍生物作为单体。从成本角度分析,二氯代芳烃价格更低,更易于获取。但是使用二氯代芳烃的相关聚合物研究却存在挑战性,主要原因是C—Cl键具有较高的键能,导致其活化往往需要较为苛刻的反应条件,聚合物收率和分子量也较差。
2024年,广东药科大学刘丰收课题组使用IPrBIDEA-Pd配合物作为催化剂,并通过对碱、溶剂和温度等反应条件的优化,成功地解决了上述难题(图18)[32]。作者通过对比研究发现,当使用商业可得的IPrBIDEA-Pd配合物作为催化剂时,聚合物的收率和分子量均不理想,可能是由于未取代的咪唑骨架在反应过程中容易导致催化剂失活,从而限制了聚合反应的收率和分子量。相比之下,IPrBIDEA-Pd配合物通过在咪唑骨架上引入独特的蝶式取代基,显著增强了催化剂的稳定性。同时,IPrBIDEA配体的强供电子能力,能够在温和条件下高效促进Pd催化剂对于C—Cl键的氧化加成,不仅大大提高了反应收率,还成功制备出了分子量更高的聚合物。
图18 IPrBIDEA-Pd配合物催化Suzuki-Miyaura缩聚反应合成共轭聚合物[32]
Fig．18 IPrBIDEA-Pd complex-catalyzed synthesis of conjugated polymers by Suzuki-Miyaura polycondensation[32]
本文通过几个实例对IPrBIDEA-Pd配合物在合成化学中的应用进行了探讨,涵盖了偕二氟环丙烷的开环还原反应及偶联反应,2-氟代烯丙基碳酸酯与烯丙基硼酸酯的交叉偶联反应,杂芳基氯参与的Suzuki-Miyaura反应以及杂芳基二氯参与的Suzuki-Miyaura缩聚反应。与传统氮杂环卡宾金属配合物相比,IPrBIDEA-Pd配合物在咪唑环母体上引入形似蝴蝶翅膀的芳环,使其在催化过程中表现出优异的性能,可有效提升催化剂的稳定性、周转数、催化活性以及反应的选择性。此外,IPrBIDEA-Pd配合物的强σ-供电子特性使其在惰性化学键活化方面更加高效。近年来,NHC在不对称催化、非均相催化、催化剂表面改性及光催化等领域的应用日益增长。基于此,我们期待进一步挖掘IPrBIDEA配体及其衍生物和金属配合物在合成化学、催化科学以及功能新材料构建等学科领域的潜在应用价值,或将推动相关研究方向迈向新高度。
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