纳米乳液(NEs)是在表面活性剂分子的作用下,降低液相与液相间的界面张力,将不相混溶的极性相与非极性相两相分散的系统。纳米乳液通常包括O/W NEs(油相纳米液滴分散在水相中,油相为分散相,水相为连续相)和W/O NEs(水相纳米液滴分散在油相中,水相为分散相,油相为连续相)(图1)。纳米乳液的粒径范围各学者说法不一,通常认为在1～500 nm之间,但仅从粒径无法区分纳米乳液和微乳液,两者的本质差异在于纳米乳液是动力学稳定而热力学不稳定的体系。纳米乳液动力学稳定源于表面活性剂分子吸附在油滴表面,亲水端伸向水相形成保护层,通过空间位阻效应阻止油滴因范德华力等吸引力聚集,且纳米级液滴剧烈的布朗运动可对抗重力作用;其热力学不稳定则是由于其界面张力较高、油水界面面积较大,导致体系吉布斯自由能较高,体系具有自发降低能量而发生相分离的趋势。在乳化的过程中,具有两亲性的表面活性剂分子亲水端进入水相,亲脂端进入油相,以降低油-水界面的界面张力,并为液滴稳定提供物理界面屏障。然而,仅依赖表面活性剂的单一作用,不足以将双相液体混合物乳化成大量纳米液滴,还需要借助外界能量。在制备的过程中,根据不同的需求,可以选择高能乳化法或低能乳化法输入能量至体系中。由于纳米乳液同时具备极性相和非极性相,使疏水性物质和亲水性物质同时封装至同一体系成为了可能。此外,因具有纳米级的粒径尺寸,纳米乳液表现出高透明度、高比表面积、强稳定性和流变性可调等突出特点,因此在医药、食品、能源等多方领域均有广泛应用。
a.水包油(O/W)乳液示意图;b.油包水(W/O)乳液示意图;c.表面活性剂分子示意图
图1 乳液类型与表面活性剂示意图
Fig.1 Schematic diagram of emulsion types and surfactants
图2 纳米乳液的制备方法与应用领域汇总
Fig.2 Summary of the preparation and applications of nanoemulsions
1 制备方法
1.1 高能乳化法
1.1.1 高压均质法
高压均质法是制备纳米乳最常用的方法。在高压泵的作用下,流体被迫高速通过狭窄的通道[1],因层流应力、湍流应力、撞击力和空化效应等的存在,使得乳液粒径减小。通常,当均质压力在几百兆帕时,就可以获得纳米级乳液[2]。当流体进入均质阀后,因流动通道的收敛,通道截面积减小,故而流体流经过通道时,在流动方向上被拉伸并变形,产生伸长流。当流体在狭窄的均质腔中流动时,流体处于层流或过渡流状态,产生的层流应力使得流体受到稳定且持续的剪切力。当流体从均质腔高速喷射时,流体处于湍流状态,流体中液滴与液滴之间相互碰撞,产生湍流应力。同时,流体还高速撞击撞击环,产生撞击力[3]。此外,根据伯努利方程p+0.5ρv2+ρgh=C,流体的流动过程中,在同一水平高度,h相同,当流速v增大时,0.5ρv2增大,为保持等式成立,压强p减小。当流体在均质腔内流速剧增时,流体的压力也大幅剧减。当压力降低到流体中溶解气体的饱和蒸气压时,气体从溶液中析出,形成大量的微小气泡,这些微小气泡即空化泡。再当流体流出均质腔时,周围压力迅速升高,气泡在高压作用下瞬间溃灭,使得在极短时间内产生局部强烈的冲击波和微射流[4]。使用该方法制备纳米乳液的优点在于,能将流体中的微团破碎至微米甚至纳米级,且粒径分布较为均匀,均质效果相对良好;同时,高压均质器的处理物料量大、效率高、操作简单,可以满足工业大规模生产需求。但该方法也存在部分局限性,包括高压均质机的购置成本较高,运行时能耗大,且核心部件长期使用易磨损,需定期更换,生产成本较高;同时,对于高粘度的流体可能会堵塞设备通道,对流体特性也有一定要求。
1.1.2 超声乳化法
超声乳化法是将粗乳液置于超声槽内,通过超声波发生器产生特定频率和功率的超声波信号,利用超声波的空化效应,制备粒径较小的纳米乳液。当超声波在流体中传播时,会产生交替的高压和低压区域。在低压区域,流体中的气体析出,形成大量微小气泡,且气泡体积不断增长;而在高压区域,这些气泡会发生急剧溃灭。气泡溃灭时产生强烈的冲击波和微射流,释放大量能量,能够将油相和水相的液滴破碎成纳米级别的微团;同时,乳化剂在液滴表面形成稳定的界面膜,阻止液滴的重新聚集,从而形成纳米乳[5]。使用该方法的优点是通过简便、易于控制的操作就可以在较短时间内制备出粒径分布较为狭窄、单分散性较为良好的纳米乳液,可以大大提高产品的生产效率;同时,在相同的实验条件下,超声乳化法的可复现性强,有利于生产产品的质量控制。但使用该法需要精确控制工艺参数,在超声过程中,超声功率过高或处理时间过长可能会出现破乳现象。
1.1.3 膜乳化法
1991年,Nakashima等[6]首次开发了膜乳化技术。膜乳化法是依据微孔膜的筛分作用和表面张力原理,来制备目标粒径的纳米乳液。在一定压力的作用下,将粗乳液通过具有目标粒径且孔隙率和孔密度均一的微孔膜,这些微孔膜通常由玻璃[7]或不锈钢[8]等制备而成,在膜孔出口处形成液滴。由于表面张力的作用,液滴会尽量保持最小的表面积,从而形成球形的纳米乳滴。同时,乳化剂在液滴表面形成稳定的界面膜,降低其表面能,防止液滴聚集。此外,连续相会沿着膜表面流动,对形成的液滴不断冲洗。当液滴的直径达到一定值后,液滴从膜表面脱落,进入连续相,最终形成纳米乳。膜乳化法所需的实验条件较为温和,通常只需要在室温下进行,不需要高温等苛刻的实验条件,在制备的过程中也不会放出较多的热量,有利于保护对温度敏感的活性成分。同时,可以选择不同材质、孔隙率的膜组件,以精确控制液滴的粒径。机械稳定性大大提高,制备出粒径分布窄、单分散性良好的纳米乳液,可以实现从实验室规模到工业化大规模生产的放大,具有良好的工业应用前景。但在使用膜乳化法的过程中,可能会出现微孔膜孔道堵塞的情况,导致膜通量下降,从而影响乳化效率;且高质量的微孔膜价格相对昂贵,使用寿命有限,需要定期更换,导致制备成本较高;此外,与其他传统的乳化方法相比,膜乳化法的乳化速度较慢,需要较长的时间才能达到所需的乳化效果,这些缺点都在一定程度上限制了该方法的广泛应用。
1.1.4 超重力技术
2019年,武浩然[9]首次提出使用超重力技术制备纳米乳,并成功制备出粒径在15 nm左右、粒径分布窄、外观澄清透明的水包油水飞蓟宾纳米乳。超重力技术是利用转子高速旋转来产生超重力环境。在超重力环境下,流体所受的离心力远大于重力,这会使得流体的流动状态发生显著变化,产生强烈的湍流,增强液相与液相之间的传质,使分散相在连续相中迅速破碎、分散并均匀混合,从而形成粒径小且分布均匀的纳米乳。超重力技术的核心设备是旋转填充床,当粗乳液进入旋转填充床转子的内腔时,流体的周向速度增加,离心力将流体推入转子外缘,从而形成超重力场。在超重力场中,巨大的剪切力克服流体的表面张力,流体被分散破碎,且由于高速旋转和剧烈湍动,液液两相之间的相界面被持续破坏、更新,从而保持高的传质速率。经传质后,流体被转子甩出至外壳收集起来,导出即得纳米乳液。超重力技术在常温常压下即可进行,无需高温高压等苛刻的操作条件,既有利于保护对温度敏感的活性成分,又能降低能耗。与传统的制备方法相比,该法极大缩减制备时间,提高了生产效率,有利于实现大规模工业化生产。目前,使用该方法的缺陷主要在于购买设备成本较高。
1.2 低能乳化法
1.2.1 相转变温度法
相转变温度法是根据温度对表面活性剂亲水基的水化程度的影响,从而制备纳米乳液。将油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按一定比例混合,随着温度升高,非离子表面活性剂的亲水基水化程度逐渐减小,亲水性减弱,亲油性增加。当达到相转变温度时,表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)发生改变,体系的界面张力会显著降低,在适当的搅拌条件下,就可以形成纳米乳液[10]。随后,持续搅拌至室温,便可得到稳定性良好的纳米乳。相转变温度法的优势在于操作简便,无需昂贵的设备和繁琐的工艺,制备过程在相对温和的温度条件下进行。但限制了表面活性剂的选择范围仅为非离子表面活性剂;同时,对温度的控制要求较高,需要精确控制温度在相转变温度附近;而且,前期需通过大量实验确定最佳组分比例,比例范围较窄,微小变化就可能影响结果,因此,不适用于工业大规模生产。
1.2.2 自发乳化法
自发乳化法是依靠表面活性剂、助表面活性剂使得液滴的界面张力降低[11],从而制备得到纳米乳液的一种方法。在自发乳化法中,需要选择合适的表面活性剂。因表面活性剂具有两亲性结构,使得分子中的亲水基团可以与水相相互作用,亲油基团可以与油相相互作用。将表面活性剂加入到油相和水相的混合体系中时,表面活性剂会在油水界面定向排列,以降低界面张力。在油相、水相和表面活性剂混合的过程中,由于界面张力的降低,体系的总自由能也随之降低。当体系的自由能降低到一定程度时,油相和水相能够自发形成微小的纳米级液滴,从而形成纳米乳。在自发乳化的过程中,需要适当的搅拌来增加油相和水相之间的接触面积,以促进表面活性剂在界面的吸附和排列,加快液滴界面张力的降低和体系自由能的减小,使纳米乳液的形成更加迅速。使用自发乳化法的优势包括操作简便,无需复杂、精密的仪器设备,只需要将油相、水相、表面活性剂等混合搅拌,自发乳化后即可制得纳米乳。但该方法也存在明显的弊端,需要使用特定的油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂,且比例要精准,选择范围有限,增加了研发的成本和难度;此外,因难以保证产品质量的一致性,在工业化大规模生产时,还需解决各组分混合均匀性的问题。
1.2.3 溶剂蒸发法
溶剂蒸发法的主要特点是向体系中添加了有机溶剂,可以有效促进油相均匀分散,待形成乳液后,再将有机溶剂蒸发,最终形成纳米乳液[12]。将油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂等成分与有机溶剂混合,形成均相溶液;随后,在搅拌的条件下,将该均相溶液缓慢滴加到大量的连续相中,形成乳液;再通过加热或减压,使有机溶剂逐渐挥发;随着有机溶剂的去除,乳液中的液滴逐渐浓缩、聚集,最终形成纳米乳液。使用溶剂蒸发法制备纳米乳的适用范围较广,对于亲水性、疏水性药物以及不同的油相、表面活性剂等都有良好的兼容性。但该法使用的有机溶剂可能会对环境造成污染,且存在一定的安全隐患,在工业化大规模生产中,还需考虑有机溶剂的回收处理问题;同时制备过程相对复杂,耗时较长,因此该法不太适用于工业大规模生产。
2 表征方法
2.1 物理性质
2.1.1 粒径与分散性
最为普遍使用的快速测定纳米乳液滴的粒径与粒径分布的方法是动态光散射法[13]。由于分散相液滴微团在体系中进行不停歇的布朗运动,使得散射光强度发生波动,从而得到粒径与多分散性指数(PDI)。若该乳液中液滴粒径范围为 1～500 nm,可以认定该乳液为纳米乳液;若PDI值≤0.2,可以认为该纳米乳液体系液滴均匀分布。使用电子显微镜法可以直观地观察到纳米乳液中液滴的微观形貌与均一分散性。利用透射电子显微镜或扫描电子显微镜进行局部观察[14],常规情况下,纳米乳液液滴呈球形。
2.1.2 表面电荷
通过Zeta电位分析仪可以测量带电粒子在电场中的迁移速度,从而得到体系中液滴表面所带电荷值。表面电荷对于评价纳米乳液体系稳定性起一定作用,当Zeta电位的绝对值≥30 mV[15]、液滴与液滴间的静电斥力足够的强时,能够有效防止液滴聚集,可认为体系较为稳定。
2.1.3 流变特性
纳米乳不同的流变特性决定了其不同的应用场景。通常,采用旋转流变仪可以测出纳米乳液流变学性质的相关基础参数,包括粘度、储能模量、损耗模量、屈服应力等。对于纳米乳液,往往并非是牛顿流体,黏度会随剪切速率的变化而变化;当剪切速率增加,粘度会随之逐渐减小,具有假塑性[16]。储能模量(G′)代表材料的弹性特性,可以反映乳液在变形后恢复原状的能力。G′值越大,表明具有较强的弹性结构,能够在受到外力作用后迅速恢复到原来的状态。而损耗模量(G″)代表材料的粘性特性,适当的粘性可以使产品在使用时更易铺展,涂抹均匀。当G′>G″时,此时乳液的弹性占主导地位,纳米乳液在使用过程中能够保持较好的形状和结构;当G′<G″时,乳液的粘性行为更为突出,产品更倾向于表现出流体的特性,流动性较强,弹性相对较弱。
2.2 化学结构
纳米乳液作为新兴载体,是一种具有良好发展前景的药剂种类,验证药物是游离态还是被成功包封于纳米乳液是至关重要的。通常,利用傅里叶红外光谱法[17]、热重分析法、差式量热扫描法[18]可以进行验证。由于药物和纳米乳液的各成分都有特定的化学键和官能团,在红外光谱中有特定的吸收峰,当药物包封于纳米乳液中时,会与纳米乳中的油相或表面活性剂以及水相发生相互作用,产生氢键作用力、范德华作用力等,使得包裹药物的纳米乳FT-IR图谱中药物特征峰的位移、强度发生变化。在热重分析法中,由于药物被纳米乳液中的液滴包裹,起到一定的保护作用,使得药物的热稳定性发生一定的改变[19]。同时,不同的药物具有特定的熔点或晶型转变温度,在DSC曲线上有特征吸热峰,若药物被包封于纳米乳,形成新体系,则药物原本的结晶状态发生改变,原有的熔点吸热峰位移或强度改变[20]。
2.3 载药量与包封率
载药量(DL)与包封率(EE)是纳米乳液质量评价的重要指标之一[21]。载药量是指药物在纳米乳液中的质量占比,包封率是指被包裹于纳米乳中的药物占总投药量的百分比。计算公式如下:
DL(%)=(纳米乳中药物的质量/
纳米乳液总质量)×100%
(1)
EE(%)=(总投药量-游离药量/总投药量)×100%
(2)
选择截留分子量大小合适的超滤离心管,高速离心分离游离药物与被包裹药物,借助紫外-分光光度法或高效液相色谱法测定游离药物浓度,计算即可得纳米乳液的载药量与包封率。
2.4 药物释放
对于纳米乳液,其包封药物的释放也是考察其性能的关键点。由于体外释放相对更直观、易监测,通常通过模拟药物在体外释放情况来预测其在体内给药以后的情况,以确保药物临床使用有效性和安全性。纳米乳液体外释放的主要测定方法包括取样分离法、透析法、流通池法等。药物释放机制和动力学是描述药物释放的两个重要特征。利用数学模型可以更好地理解剂型的药物释放机制,目前常用的数学模型包括零级模型、一级模型、Higuchi模型、Korsmeyer-Peppas模型和 Hixson-Crowell模型等,表1汇总整理了各模型的公式及释放机制。
表1 释放机制数学模型汇总
Tab.1 Summary of mathematical model of release mechanism
模型公式参数意义释放机制零级模型Qt=Q0+k0tQt:时间t时释放的药物量Q0:初始药物量k0:零级释放速率常数药物以恒定的速率释放,与载药量无关一级模型ln(Qt)=ln(Q0)+k1tQt:时间t时剩余的药物量Q0:初始药物量k1:一级释放速率常数药物的释放速率与剩余药物的量成正比Higuchi模型Qt=kHt1/2Qt:时间t时释放的药物量kH:Higuchi释放速率常数药物的释放速率受到药物在基质中的溶解度和扩散系数的影响Korsmeyer-Peppas模型Mt/M∞=ktnMt:时间t时释放的药物量M∞:总释放的药物量k:释放速率常数n:释放指数n=0.5:Fickian扩散;0.5
2.5 稳定性
评价纳米乳液的稳定性,包括高速离心稳定性、冷热循环稳定性和长期稳定性。高速离心稳定性是指在1 000～10 000 r/min下离心纳米乳液10～30 min,观察体系有无分层。冷热循环稳定性是将新鲜制备的纳米乳液置于-20 ℃环境放置24 h,再取出恢复至室温,随后放入45 ℃环境放置24 h,再取出恢复至室温,如此循环3次,观察纳米乳液体系是否发生变化[22]。在室温下放置,观察其在第1、7、15、30、60、90 d的状态以考察纳米乳液的长期稳定性。同时,还能通过动态光散射法分别测试在不同条件存放下纳米乳液的粒径与多分散性指数的变化。
3 纳米乳液的应用进展
3.1 医药领域
对于许多在水中溶解性差的脂溶性药物,以及易受光、热、氧气、pH等因素影响稳定性差的药物,药物的生物利用度受到了极大的限制。而纳米乳液同时含有油相与水相,完美解决了脂溶性药物的溶解问题(图3);同时,药物被包载于分散相中,可以有效保护药物的活性成分。目前,鼻腔给药、口服给药、注射给药、局部涂抹等各种给药途径均已有所应用(图4),尤其因纳米级尺寸易于透过皮肤角质层,纳米乳液局部制剂在当下深受青睐。
图3 负载脂溶性药物的O/W纳米乳示意图
Fig.3 Schematic diagram of O/W nanoemulsion loaded with lipophilic drugs
图4 纳米乳液常见给药途径
Fig.4 Common administration routes of nanoemulsions
此外,纳米乳中的连续相选择室温下呈液态的盐类离子液体替代超纯水以避免水分挥发,也成为一种新兴的方式。表2汇总整理了应用于医药领域的部分纳米乳种类。
表2 应用于医药领域的纳米乳液种类汇总
Tab.2 Summary of the types of nanoemulsions used in the medical field
纳米乳液制备方法用途参考文献辛伐他汀纳米乳超声乳化法局部涂抹治疗感染伤口[23]甲磺酸溴隐亭和谷胱甘肽复合纳米乳超声乳化法鼻内给药治疗帕金森病[24]艾塞那肽纳米乳超声乳化法口服治疗2型糖尿病 黄秋葵籽蛋白基纳米乳超声乳化法用于缓解高血压 阿立哌唑纳米乳高压均质法注射给药治疗精神分裂症[25]丁香酸纳米乳自发乳化法局部涂抹治疗皮肤银屑病[26]单链寡核苷酸纳米乳液和双链质粒DNA纳米乳液自发乳化法提高核酸的有效递送,用于基因治疗 负载吖啶黄的聚己内酯基纳米乳溶剂蒸发法局部涂抹用于烧伤创面愈合[12]封装口蹄疫病毒的O/IL纳米乳超声乳化法封装口蹄疫病毒,增强其热稳定性和长期稳定性[27]
3.2 食品领域
各种天然植物精油(EOs)富含萜烯类、酚类活性化合物,可以有效延缓食品氧化进程,同时还能抑制微生物生长,因此天然植物精油代替合成化合物成为一种新趋势,现已被用作食品保鲜添加剂或防腐剂,但因精油较差的水溶性、易挥发性和弱稳定性,严重限制了其应用。将精油制备成为纳米乳液,可将精油包裹在乳液内部,大大减少了精油与空气的接触,降低了其挥发速度,有效改善其稳定性。表3汇总整理了应用于食品领域的部分纳米乳液种类。
表3 应用于食品领域的纳米乳液种类汇总
Tab.3 Summary of types of nanoemulsions used in the food industry
纳米乳液制备方法用途参考文献川陈皮素和丁香酚复合纳米乳超声乳化法作为天然防腐剂预防柑橘类水果蓝霉病[28]柠檬精油纳米乳超声乳化法降低猪肉饼中总挥发性碱氮含量,抑制芽孢杆菌等多种微生物的生长[29]β-胡萝卜素的糖基化大豆蛋白纳米乳高压均质法用于β-胡萝卜素的高效包埋和稳定递送[30]紫檀芪纳米乳高压均质法增强食品抗氧化和抗菌活性,用于食品包装[31]槲皮素的米糠蛋白纳米乳高压均质法提高槲皮素的稳定性,作为营养保健品原料[32]香芹酚和百里香酚复合纳米乳自发乳化法增强金黄色葡萄球菌、大肠肝菌抗菌效果和抗氧化活性,延长冰鲜猪肉的保质期[33]薄荷醇癸酸纳米乳膜乳化法有效增强抗金黄色葡萄球菌、大肠肝菌活性,用于生鲜类等冷冻食品运输保鲜[8]
3.3 能源领域
在油田开采方面,纳米乳液的使用已被证实可以极大地提高石油采收率(EOR)。纳米乳液中包载的纳米颗粒可以吸附在油-水界面,降低了油-水界面张力,使得原油更容易从岩石表面剥落,被驱逐液驱出(图5)。同时,纳米乳液的胶束结构可以增溶原油,使原油分散其中,与原油共同形成乳状液,降低原油黏度,增强原油流动性,使原油随驱逐液流动,达到提高原油采出率的目的。剪切稀化的假塑性以及纳米级小尺寸的粒径使得纳米乳液能够在储油矿藏的微尺度孔内高效注入与渗透,且不会堆积堵塞介孔。Kumar等[34]使用超声乳化法和相转变温度法制备的O/W纳米乳液,液滴尺寸在18～31 nm之间,通过混溶性测试确定了纳米乳液与原油相互溶解的能力,同时在砂包系统中进行驱油实验,在常规水驱后还额外获得28.94%的采收率。Li等[35]通过相转变温度法协同调节pH,制备了具有可控电荷的纳米乳液,驱替实验结果证明了该纳米乳在提高石油采收率方面的优良效果,在水驱后额外获得采收率为17.36%。Liu等[36]合成的一种同时含有阴离子和非离子表面活性剂且稳定性良好的纳米乳液在超低渗透油藏中驱替减压率可达10.62%,同时可额外获得20.32%的采收率。
图5 纳米乳液用于采收原油的示意图
Fig.5 Schematic diagram of using nano-emulsion for crude oil recovery
4 总结与展望
近年来,纳米乳液因粒径尺寸小、比表面积高、长期稳定性、透明外观、润湿性改性能力和可调流变特性而受到广泛关注。制备纳米乳液的技术方法也在与日俱增,高能乳化法除传统应用广泛的高压均质法和超声乳化法外,还开发了膜乳化法和超重力技术等新兴方法,低能乳化法中溶剂蒸发法的开发有效解决了传统相转变温度法和自发乳化法中液滴分布较为不均的问题。
在医药领域,纳米乳液先进的药物递送系统提高了难溶药物的溶解度、生物利用度和疗效,用于治疗各种疾病;此外,将纳米乳液中的水相替换为离子液体封装病毒来制备疫苗也为纳米乳液的制备提供了新思路。在食品领域,将各种天然植物精油制备成为纳米乳液薄膜以进行食品保鲜,延长食品保质期,同时,基于食品安全性考虑,研究人员还致力于开发修饰改性的蛋白与多糖替代传统表面活性剂。在能源领域,相比于常规水驱、碱驱,纳米乳液可以极大地提高石油采收率,但实验基本均为实验室实验结果,进一步扩大规模的中试、现场测试等,还有待充分开发。
本文系统梳理了有关纳米乳液制备的全面信息,包括最新的方法、物理化学性质表征,并讨论了其在医药、食品、能源领域的应用,旨在为纳米乳液的后续研究提供启发与指引。
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