氟原子具有高电负性、小原子半径与低可极化性的特点,其所形成的C—F键键长短、键能高[1]。在药物化学领域,氟与氢的范德华半径相近,氢被氟取代后分子的立体构型基本保持不变;而氟的强电负性可显著改变药物分子的亲脂性、代谢稳定性、生物利用度及靶点结合亲和力。因此,含氟有机化合物已广泛用于医药、农药与功能材料研发。据统计,目前约20%的上市小分子药物和50%的农药分子含至少1个氟原子[2-4]。有机氟化学的发展与新型有机氟试剂的创制密切相关。经过数十年的研究,化学家们已成功开发出氟化、氟烷基化、氟烷胺基化、氟烷硫基化及氟烷氧基化等多种有机氟试剂[5-7]。

N—O键的平均键解离能仅为57 kcal/mol,显著低于常见C—C、C—N和C—O键(69～91 kcal/mol)[8]。传统上,N—O键可在过渡金属催化、化学还原、光催化还原、加热或紫外光照射等温和条件下断裂,生成高反应活性的氮/氧中心自由基或负离子中间体[9,10]。这一特性使含N—O键的羟胺类化合物成为现代有机合成中的重要高活性试剂。本文重点综述羟胺类有机氟试剂的设计、合成及其在有机合成中的应用进展,主要包括N-氟烷氧基苯并咪唑、N-氟烷氧基吡啶鎓盐、N-氟烷氧基苯并三氮唑鎓盐、O-氟烷基肟、N-氟烷氧基邻苯二甲酰亚胺、N-氟烷基-O-酰基羟胺试剂(图1)。

1 N-氟烷氧基苯并咪唑类试剂的合成及反应

2018年,Ngai课题组[11]开发了N-三氟甲氧基苯并咪唑试剂,并以此实现了(杂)芳烃C—H键的直接自由基三氟甲氧基化反应(图2)。该试剂可由N-羟基苯并咪唑与Togni I试剂一步制备。机理研究表明,该试剂在402 nm可见光照射下发生N—O键均裂,生成三氟甲氧基自由基,而非经光催化剂介导的单电子还原过程。研究同时发现,反应体系中加入光氧化还原催化剂可显著提高反应的化学选择性和目标产物的收率。2024年,Shibata课题组[12]改良了该类试剂的合成方法:以硝酸铈铵为氧化剂,采用成本更低、安全性更高的三氟甲基亚磺酸钠与羟胺类底物反应,一步高效合成N-三氟甲氧基苯并咪唑,彻底摒弃了价格昂贵且存在爆炸风险的Togni I试剂。该策略还可制备五氟乙氧基、全氟己氧基以及1,1,2,2,3,4,4-七氟-3,4-二氯丁氧基取代的苯并咪唑衍生物。

2025年,Wang课题组[13]以羟胺为起始底物,与氟溴甲烷在碳酸铯介导下反应,成功制备N-氟甲氧基苯并咪唑类试剂(图3a)。基于该新型氟甲氧基自由基前体,该课题组实现了烯烃的自由基Heck反应与烯丙基化反应(图3b)。机理研究表明,该试剂经光催化剂介导的单电子转移过程高效产生氟甲氧基自由基(图3c)。

2 N-氟烷氧基吡啶鎓盐类试剂的合成及反应

2018年,Togni课题组[14]以吡啶氮氧化物与Togni I试剂为原料,在N-三甲基硅基双三氟甲磺酰亚胺介导下,一步合成了N-三氟甲氧基吡啶三氟甲磺酰亚胺盐试剂(图4a)。这是首个基于吡啶鎓骨架的稳定三氟甲氧基自由基前体。该吡啶鎓盐经光催化剂介导的单电子转移过程高效生成三氟甲氧基自由基,并成功用于芳烃的直接C—H键三氟甲氧基化反应(图4b)。随后,Duhail课题组[15]将其应用范围拓展至烯醚类底物,合成了α-三氟甲氧基酮类化合物(图4c)。

2022年,Prakash课题组[16]以吡啶氮氧化物为原料、三氟甲磺酸二氟甲酯为亲电二氟甲基化试剂,成功合成了N-二氟甲氧基吡啶鎓盐类试剂(图5a)。该试剂在光氧化还原催化剂作用下经单电子还原产生二氟甲氧基自由基,实现了(杂)芳烃的直接分子间C—H键二氟甲氧基化反应(图5b)。

2023年,Veliks课题组[17]以吡啶氮氧化物与二芳基(氟甲基)锍盐为原料,在温和条件下一步构建N-氟甲氧基吡啶鎓盐类试剂(图6a)。该试剂可与烯烃发生胺化-氟甲氧基化反应(图6b)。

3 N-氟烷氧基苯并三氮唑鎓盐类试剂的合成及反应

Ngai课题组[18]和Wang课题组[19]报道了新型N-三氟甲氧基苯并三氮唑鎓盐试剂,并将其用于(杂)芳烃C—H键的直接自由基三氟甲氧基化反应(图7a、图7b)。该试剂以N-羟基苯并三氮唑为原料,先与Togni I试剂发生亲电三氟甲基化反应,再经甲基化反应两步制得。该鎓盐也需经由光催化剂介导的单电子转移过程产生三氟甲氧基自由基。该试剂还可在四甲基哌啶氧化物催化下实现芳烃的自由基三氟甲氧基化反应[20]。此后,Shibata课题组[21]以该试剂为三氟甲氧基自由基源,实现了苯乙烯的氨化-三氟甲氧基化与羟化-三氟甲氧基化反应(图7c、图7d)。值得注意是,Prakash课题组[16]建立的硝酸铈铵/三氟甲基亚磺酸钠的氧化氟烷基化体系,同样可高效制备该试剂。

2019年,Ngai课题组[22]以N-羟基苯并三氮唑为原料,先与二氟卡宾前体发生O-二氟甲基化反应,再经甲基化修饰,成功制备N-二氟甲氧基苯并三氮唑鎓盐类试剂,并首次实现了(杂)芳烃的直接分子间C—H键二氟甲氧基化反应(图8)。该试剂同样可在四甲基哌啶氧化物催化下完成芳烃的自由基二氟甲氧基化反应。

2021年,本课题组[23]以N-羟基苯并三氮唑为原料,与七氟异丙基银发生氧化七氟异丙基化反应,再经甲基化修饰,顺利合成了N-七氟异丙氧基苯并三氮唑鎓盐类试剂,并高效实现了多种(杂)芳烃C—H键的自由基七氟异丙氧基化反应(图9)。

2023年,Gooßen课题组[24]以N-羟基苯并三氮唑为原料,在电化学条件下与氟乙酸反应,再经甲基化修饰,成功制得N-氟甲氧基苯并三氮唑鎓盐类试剂,实现了(杂)芳烃直接C—H键氟甲氧基化反应(图10a、图10b)。此后,Togni课题组[14]利用该试剂实现了烯烃的胺化-氟甲氧基化与烯醚的氟甲氧基化反应(图10c、图10d)。同时,该试剂的合成方法得到了多个课题组的优化:文献[14]采用羟胺与二芳基(氟甲基)锍盐反应制备中间体N-氟甲氧基苯并三氮唑;文献[17]则以羟胺与氟溴甲烷为原料,在碳酸铯的介导下合成了上述中间体。

Wang课题组[25,26]以N-羟基苯并三氮唑为原料,与三氟甲磺酸三氟乙酯在碱性条件下反应,再经甲基化修饰,成功制备了N-三氟乙氧基苯并三氮唑鎓盐试剂,并实现了各种烯烃的三氟乙氧基化反应及(杂)芳烃直接C—H键三氟乙氧基化反应(图11)。

4 O-氟烷基肟类试剂的合成及反应

2020年,Tang课题组[27]通过芳香醛与N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺为原料,在盐酸作用下合成了O-三氟甲基肟类试剂。研究表明,该类试剂在碱性条件下分解生成三氟甲氧基负离子,进而与烷基卤化物发生亲核取代反应,高效构建烷基三氟甲基醚类化合物(图12)。

2025年,Besset课题组[28]以二苯甲酮肟与三氟碘乙烷为原料,在氢化钠的作用下发生亲核取代反应,成功制备了O-三氟乙基肟类试剂(图13)。该试剂在可见光催化体系中经能量转移过程发生N—O键均裂,产生三氟乙氧基自由基,并实现了烯烃的胺化-三氟乙基化反应(图13)。

5 N-氟烷氧基邻苯二甲酰亚胺类试剂的合成及反应

5.1 N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺类试剂的合成及反应2000年,Miyakel课题组[29]以N-羟基邻苯二甲酰亚胺和三氟甲磺酸三氟乙酯为原料,首次合成了N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺,该试剂最初作为O-三氟乙基羟胺前体(图14a)。2020年,Chen课题组[30]将其开发为三氟乙氧基自由基前体,在光氧化还原催化体系下高效释放三氟乙氧基自由基;该自由基在甲醇中发生1,2-氢迁移,生成α-羟基三氟乙基自由基,进而实现烯烃的α-羟基三氟乙基化反应(图14b)。此后,Sharma课题组[31]、Granados课题组[32]、Lu课题组[33]基于类似策略,分别实现了喹啉、异喹啉、烯烃、喹喔啉-2(1H)-酮的α-羟基三氟乙基化反应。

2022年,Bandini课题组[34]与本课题组[35]以N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺为自由基前体,分别独立报道了镍催化芳基卤代物的α-羟基三氟乙基化反应,构建了芳基三氟甲基醇类化合物。文献[34]以单质锌作为还原剂引发N—O键均裂(图15a);本课题组则通过N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺与Hantzsch酯形成电子供体-受体复合物,在紫光照射下经单电子转移生成三氟乙氧基自由基(图15b)。此外,本课题组将该光镍协同催化反应体系应用于连续流光化学反应器中[36]。

2023年,本课题组[37]首次报道光/镍催化烷基羧酸与N-三氟乙氧基邻苯二甲酰亚胺的自由基交叉偶联反应,为三氟甲基烷基酮醇类化合物的高效构建提供新方法(图16a)。2025年,Wang课题组[38]在此基础上,以芳基酰氯为底物、手性噁唑啉为配体,首次实现该类化合物的对映选择性合成(图16b)。

2025年,Zhang课题组[39]以亚磷酸三乙酯为脱氧试剂,将三氟乙氧基自由基转化为三氟乙基自由基,随后在铜催化剂与手性噁唑啉配体的作用下,实现了苯乙烯的不对称氰化-三氟乙基化反应(图17)。

同年,Granados课题组[40]以2,4,5,6-四(二苯胺基)-间苯二腈为光催化剂,实现了烯烃的烷氧基化-三氟乙氧基化反应(图18a)。之后,Zhang课题组[41]实现了铜催化苯乙烯的不对称氰化-三氟乙氧基化反应(图18b)。

5.2 N-全氟烷氧基邻苯二甲酰亚胺类试剂的合成及反应

2021年,本课题组[23]首次以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料,与七氟异丙基银发生氧化七氟异丙基化反应,合成N-七氟异丙氧基邻苯二甲酰亚胺类试剂(图19a)。该试剂可在铜、一价铜盐或卤离子活化下原位生成七氟异丙氧基阴离子,发生亲核七氟异丙氧基化反应。其中,在四乙基碘化铵的活化作用下,该试剂可高效实现烷基碘、烷基溴、甲磺酸酯及对甲苯磺酸酯等烷基亲电底物的亲核七氟异丙氧基化反应(图19b)。此外,该试剂还可在三苯基膦/1,2-二碘乙烷体系中实现醇的脱氧七氟异丙氧基化反应。(图19c)。

2014年,Togni课题组[42]以N-羟基邻苯二甲酰亚胺和Togni I试剂为原料,在三氟甲磺酸三甲基硅酯和四甲基胍的作用下,以19%的收率首次合成了N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺。之后,Ngai课题组[11]简化了反应体系,直接使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和Togni I试剂进行反应,将反应收率提升至50%。Wang课题组[25]选用廉价易得的三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基源,在二乙酸碘苯、碳酸氢钠及五水硫酸铜作用下,高效合成了该化合物。Shibata课题组[12]使用三氟甲基亚磺酸钠和N-羟基邻苯二甲酰亚胺在硝酸铈铵作用下反应,以良好的收率得到了该化合物(图20a)。尽管N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺的合成方法得到持续改进,但该试剂长期未能直接用于三氟甲氧基化反应。

2023年,本课题组[43]采用卤离子活化策略,将N-三氟甲氧基邻苯二甲酰亚胺发展为新型三氟甲氧基负离子前体,实现烷基碘化物的亲核三氟甲氧基化反应,为烷基三氟甲基醚的高效构建提供了一种实用的新方法(图20b)。此后,Shibata课题组[12]将该方法进一步拓展至五氟乙氧基、七氟丙氧基和全氟己氧基烷基醚的合成。

6 N-氟烷基-O-酰基羟胺类试剂的合成及反应

2022年,本课题组[44]设计并合成了首例自由基三氟甲氨基化试剂(图21a)。该试剂以O-酰基/磺酰基羟胺为原料,在银介导氧化三氟甲基化条件下与TMSCF3反应高效制得。在光氧化还原催化条件下,这类试剂经单电子还原发生N—O键均裂,释放三氟甲氨基自由基,实现各类(杂)芳烃C—H键的直接三氟甲氨基化反应(图21b)。同时,该试剂还可与烯烃、共轭双烯、异腈等发生串联三氟甲氨基化反应,构建β-三氟甲基氨基醇、醚、酯、联烯及多种杂环化合物,为传统合成方法难以合成的N-CF3类化合物提供通用、便捷的新途径[44-46]。

本课题组[47]首次设计合成了N-三氟乙基羟胺类试剂。该试剂以N-Boc保护的O-酰基/磺酰基羟胺为原料,在碱性或Mitsunobu反应条件下与三氟乙基三氟甲磺酸酯或三氟乙醇反应制得(图22a、图22b)。该试剂在光氧化还原催化条件下,经单电子还原引发N—O键均裂生成氮中心自由基,实现了吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩等各类杂芳烃的直接C—H键三氟乙氨基化反应(图22c)[45]。此后,Chen课题组[48]使用未保护的N-三氟乙基羟胺类试剂为自由基前体,实现喹喔啉-2(1H)-酮的三氟乙氨基化反应(图22d)。

2023年,Chen课题组[48,49]发现三氟乙胺基自由基可发生1,2-氢迁移,生成α-氨基三氟乙基自由基,并实现了喹喔啉-2(1H)-酮与三氟丙烯的α-氨基三氟乙基化反应(图23)。此后,Granados课题组[50]、Huang课题组[51]、Yan课题组[52]、Yu课题组[53]、Xu课题组[54]采用类似的策略,分别实现了烯烃的α-氨基三氟乙基化反应。

2026年,本课题组[55]采用分子内1,2-氢迁移策略,实现了光/镍催化芳基溴化物α-氨基三氟乙基化反应(图24a)。同一时期,Liang课题组[56]以单质锰为还原剂,也实现了类似的转化(图24b)。

7 总结与展望

羟胺类有机氟试剂凭借其独特反应活性,可在温和反应条件下高效构建含氮、氧有机氟化合物。本文系统综述近十年来该领域的代表性成果,涵盖N-氟烷氧基苯并咪唑、N-氟烷氧基吡啶鎓盐、N-氟烷氧基苯并三氮唑鎓盐、O-氟烷基肟、N-氟烷氧基邻苯二甲酰亚胺、N-氟烷基-O-酰基羟胺试剂。在光催化剂、卤素阴离子、还原剂等的活化下,这些羟胺类有机氟试剂可高选择性生成氟烷氧基负离子、氟烷氧基自由基、氟烷氨基自由基等高活性反应中间体,进而发生亲核氟烷氧基化反应、自由基氟烷氧基化反应、自由基氟烷氨基化反应等。通过修饰试剂骨架的可调控羟胺中 N—O键的断裂模式,实现多样化转化。本综述所汇总的研究工作,有望启发国内外同行开发结构新颖、性能独特的羟胺类有机氟试剂,拓展其在有机合成方法学、药物化学及功能材料邻域的应用范围。

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SHOU Jia-yi*,QING Feng-ling*

(State Key Laboratory of Fluorine and Nitrogen Chemistry and Advanced Materials,Shanghai Institute of Organic Chemistry,CAS,Shanghai 200232,China)

Abstract：Fluorinated motifs are ubiquitous in pharmaceuticals and agrochemicals,with approximately 20% of marketed small molecule drugs containing one or more fluorine atoms．Incorporation of fluoroalkyl groups into drug candidates can enhance chemical and metabolic stability,improve lipophilicity and bioavailability,as well as increase protein binding affinity．Hence,the development of general and practical methodologies to construct organofluorine compounds has attracted extensive research interest,and the design,synthesis,and reaction development of novel fluoroalkylation reagents represent one of the most powerful strategies for constructing organofluorine compounds．Hydroxylamine derivatives are versatile building blocks for installing nitrogen- and oxygen-containing functional groups via C—N and C—O bond formation．Owing to the low bond dissociation energy of the N—O bond,these compounds can be readily activated under mild conditions,such as transition-metal catalysis,chemical reduction,photocatalytic reduction,heating or ultraviolet irradiation,to generate nitrogen- and oxygen-centered radicals or anions．In recent years,fluoroalkyl hydroxylamine reagents have shown great potential for the construction of nitrogen- and oxygen-containing organofluorine compounds．This review summarizes representative advances in the design,synthesis and application of fluoroalkyl hydroxylamine reagents over the past decade,including N-fluoroalkoxybenzoimidazoles,N-fluoroalkoxypyridiniums,N-fluoroalkoxybenzotriazoliums,O-fluoroalkyl oximes,N-fluoroalkoxyphthalimides,N-fluoroalkylhydroxylamines．

Key words：fluoroalkylation;reagent;reaction;fluorine chemistry;hydroxylamine

中图分类号：O62

文献标识码：A

文章编号：0258-3283(2026)10-0001-09

DOI：10．13822/j．cnki．hxsj．2026．0124

收稿日期：2026-05-26;修回日期：2026-06-25;接受日期：2026-06-29

基金项目：中国科学院基础与交叉前沿科研先导专项项目(XDB1640000);青年科学基金项目(22301306)。

作者简介：寿家毅(1993-),男,上海人,博士,助理研究员,主要研究方向为有机氟化学。

通讯作者：寿家毅,E-mail:shoujy@mail．sioc．ac．cn;卿凤翎,E-mail:flq@mail．sioc．ac．cn。